16、药理学革命：吹响药物黄金时代的号角

     《新药发现史话》系列文章为原创，禁止转载。如引用文中观点请注明。欢迎大家交流、批评！ —— 彭雷

        公元1世纪前后的《神农本草经》是我国最早的一部药物学著作，记载300多种药物，其中就包括大黄导泻、麻黄止喘等药理学记载。公元 77年前后，希腊医生 Dioscorides编著“De Materia Medica”（药物学）一书，记载了约600种生药，此书直至 15世纪在药物学及植物学上仍占重要地位。许多药草名称仍沿用至今。但此后，无论是东方还是西方，药理学都进展不大。

        随着西方世界的兴起，其医学和药学水平也随之提高。意大利生理学家Fontana(1720-1805)对千余种药物进行了毒性测试，认为天然药物都有活性成份，且选择性作用于某个部位。而Rudolf Buchheim（1820-1879）于 1847在德国建立了第一个药理学实验室，写出了第一本药理教科书。早期药理学主要研究药物和毒物对动物的影响，以探索的方式发现药物可应用于人体的原理和基础。主要研究领域是天然物质，特别是植物提取物。

        至于以人体为研究对象，研究药物在体内的代谢途径、效应机制的现代药理学，则是在二战中后期开始发展，并逐渐完善起来的。

        James A. Shannon，前美国NIH院长。他于纽约大学（NYU）医学毕业后，留校研究肾脏功能，并开创了全新的肾生理学科。1943年， James A. Shannon担任起Goldwater纪念医院的研究主管（隶属NYU），并在药理学家E.K.Mashall的介绍下，接受了美国政府的研究课题，从事抗疟疾药物的研究。

        这一研究计划在1942年年中作为军事紧急计划推出，实施单位包括几十家大学、科研院所、企业和军事单位。他们共对15000种药品作了筛选研究，除了在鸡、鸭、鼠上试验外，还把监狱犯人、梅毒患者拿来做人体试验。而Goldwater纪念医院是人体试验的地点之一，Shannon领导的第三医疗部发挥了重要作用，并促进了现代药理学的出现。

        如前文所述，由于当时日本对美国宣战并出兵占领了奎宁的主要产地——位于东南亚的荷属东印度群岛，美国急需新的抗疟疾药物。但以替代奎宁为目的开发的新药阿的平的治疗效果远不如奎宁，使美军战斗力大降，造成了大量不必要的非战斗减员。

        阿的平（Quinacrine，商品名为Mepacrine 或Atebrine）首先由德国拜尔的科学家于1931年合成开发，并推向市场，人们希望它可以成为奎宁的替代品。随后美国也仿制了这一药品。但阿的平可引起黄疸等多种副作用，疗效也很差。

        当时E.K.Mashall已经开发出了一种通过测定病人血液药物浓度的方法精确衡量病人服药剂量。而在此之前，药物服用剂量判定主要基于疗效和不良反应的大小。Shannon等人接手抗疟疾药研究计划后，把其中一个方向定为提高阿的平的疗效。而检测阿的平的血药浓度成为一种研究途径。伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie）和Sidney Udenfriend被指派来从事这一研究。

        两人首先通过阿的平的极性与代谢物不同的方法，而成功使用不同溶剂从血液中分离出阿的平，然后进行荧光光度法进行精确测量其浓度。使用这种方法，他们发现服用阿的平的狗的肌肉纤维中药物浓度是血浆中的200倍，而肝中浓度更高，达到1000倍。由于血液中药物浓度低，所以难以杀死血液中的疟原虫。虽然增加服用剂量会增加血药浓度，但带来的副反应却更加剧烈。于是他们通过试验，确定了新的给药方法：在首日给予大剂量，使血药浓度达到要求，然后持续给予小剂量维持这一浓度。在1943年春天时，他们制订了新的剂量表并予以推广。随着新的疗法推广，美军对抗疟疾的抵抗力大大增加了。

        除了阿的平新疗法，香农团队还参与了前文所说氯奎的研究，这一化合物当时的编号为SN7168，它比阿的平疗效更好，副反应更少，但等它推向市场时，二战已经结束了。

        在二战期间抗疟疾药物研究计划中，Goldwater纪念医院名声大显，做出了许多贡献，也为香农在战后获得了大量荣誉。而布罗迪等人也在这一过程中开创了药理学的新时代，那就是通过检测病人的血液中药物及其代谢产物的浓度来研究药物。这使得新药发现进入一个全新的时代。布罗迪等人对他们的工作方法做了总结，并写成一篇45页的论文发表，从而使新的药理方法在全世界传播开来。

        1905年合成的普鲁卡因开始被用于治疗过敏和心律不齐。布罗迪在研究了普鲁卡因在人体内的代谢物后，与施贵宝公司合作，合成了大量衍生物并进行筛选，最终得到抗心律不齐的普鲁卡因酰胺，这种血药浓度相对稳定的药品。

        布罗迪的技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德（Julius Axelrod）（1970年诺贝尔医学与生理学奖获得者）在加入Goldwater纪念医院后，很快学会了布罗迪的一整套技术方法。当他研究止痛药“乙酰苯胺”的副反应时，布罗迪告诉他：“人体对药物产生作用。”后者认为人体把这一药品代谢后，其代谢物产生了副反应，这一代谢物很可能就是苯胺。两人的研究证实了这一点，同时也发现了它的镇痛有效成分：对乙酰氨基酚。（详见前文）除了对乙酰氨基酚外，布罗迪他们又研究了多种药物，如安替比林、非那西丁、双香豆素、美沙酮等等。

        新的药理研究方法，大大加速了50年代的药物研发进展，医药工业在多个学科的支持下，以不可阻挡之势进入了为期20年左右的黄金时代。

        两人的工作取得了大量的成就，当时只有硕士学位阿克塞尔罗德曾经这样赞美布罗迪：“……能真正鼓励人，他让每一个实验都显得惊天动地……和他谈话会让你觉得自己的思路很伟大，自己正在搞伟大的科学。”而布罗迪的名言就是：“噢，让我们来试一下。”

        科学家需要自由思考，他们用自己的知识结构建造了一个属于自己的思考世界。大多数时候，这个思考世界只能由他们本人来开发、改造。如果助手能够把自己的思路准确地进行实验验证，他们会觉得生活在天堂。但当助手自己选择一些方案并尝试，甚至在独立完成一些成果时，科学家的思维世界就受到了干扰。同样的事情发生在了布罗迪和阿克塞尔罗德之间。当后者完成肝微粒体酶的发现后，前者把自己的名子放在了文章的第一作者位置，并在其它场合宣扬自己在其中的功劳。两人最终因为肝微粒体酶系统的发现权属争议而分道扬镳。

        随后，阿克塞尔罗德先进入华盛顿大学，取得了博士学位。好笑的是，在本应是他最拿手的药物代谢课上，他的考试成绩还不如很多学生。例如有一道关于安替比林代谢的多项选择题，这是他详细研究过的药物，但他竟然做错了。毕业后，他就前往香农担任院长的NIH（1955-1967），在神经药理学领域取得了更大成就。

        老师与学生的竞争，在科学界里是永远也无法回避的话题。随着学生的声誉增长，师生的关系也趋于缓和。1970年，布罗迪也出席了为阿克塞尔罗德举办的诺贝尔奖庆功宴，后者对前者的到来表示衷心感谢。两人毕竟谱写了一曲和谐的科学佳话。

        但另一对师生就没有这么幸运地达成和解，他们因链霉素发现的权属闹上法庭。老师尽力抹杀学生的功劳，而学生也对老师作出各种反击，两人最终都未能原谅对方。他们就是下文要说的1952年诺贝尔奖获得者Selman Waksman与他的学生Albert Schatz。