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15、可的松等皮质类固醇激素
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梅奥医学中心的风湿病学家Philip Hench一生致力于风湿性关节炎的治疗,他在1930年左右就细心地发现得黄疸或怀孕的病人,其风湿病情就会减轻。于是他就猜测关节炎不大可能是感染引起的疾病,而可能与内分泌有关,相应的治疗药物也应当是人体自身分泌的物质。同在梅奥医学中心的化学家Edward Kendall也正在研究激素,他曾提纯了甲状腺素。
Tadeusz Reichstein (1897 –1996年,与同事合作,第一次合成了维生素C)是波兰裔瑞典科学家,他与Edward Calvin Kendall 和Philip Showalter Hench一起,因研究肾皮质激素并导致可的松的分离。Edward Kendall参考了他的研究结果,并在Hench的要求下制备了几种肾上腺分泌物,不过由于纯度不高而无法体现出疗效。
最后,默克公司参与进来,默克公司的资深化学家Lewis Sarett通过36步全合成反应,打通了可的松的合成工艺。在1948-1949年左右,Hench得到了纯度较高的可的松并进行临床试验,临床效果非常喜人。
由于发现用激素来治疗风湿性关节炎的方法,整个科学界为之震动。1950年,三人一起获得了诺贝尔医学奖。其颁奖速度可与胰岛素相媲美。
虽然可的松的副作用太大,而无法在临床推广,但用激素治疗免疫性疾病的疗法却从此广泛应用,氢化可的松等相关衍生物也迅速被推向市场。
1949年9月,Glidden公司的科学家玻西·拉万·于连宣布他以胆汁酸为原料,大大提高了可的松的产率。1953年,辉瑞和Syntex公司从Glidden公司获得了孕酮专利(由于连)的许可。因为辉瑞已经开发出从微生物发酵制得的11β-氧化物,把孕酮通过一步反应转化为11β-氢化可的松的技术,而Syntex则可以把这一工艺放大。
Syntex公司的Russell Marker以墨西哥野生山药为原料,通过四步反应,将薯蓣皂甙元转换成黄体酮(孕酮),这种反应后来被命名为Marker分解反应。这对于所有的甾体激素,包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。
1952年,Upjohn公司的 D.H. Peterson 和H.C. Murray 使用Rhizopus 霉菌,把孕酮氧化为一个更易于转变为可的松的化合物。
随着新技术的应用,类固醇激素的成本从80美元/克降低到1955年的0.31美元/克。因为高额利润,默克等公司也加入这一行列。跨国公司通过相互协议,把价格稳定在5美元/克左右。
附:于连与毒扁豆碱、可的松
玻西·拉万·于连Percy Lavon Julian (1899 –1975年)是一位非裔美籍科学家。他第一个合成了天然化合物毒扁豆碱(又名依色林eserine)用于治疗青光眼,还可作为解毒剂。他还在激素药物的大规模生产方面作出了贡献,为可的松及衍生物,以及避孕药的工业化生产奠定了基础。
他出生于阿拉巴马州,父亲是一个铁路邮递员,母亲是教师。他的祖父则是一个奴隶,并曾因学习文化而被砍掉三个手指。他的家庭付出了许多努力,以使他能够进入接受黑人学生的DePauw大学接受高等教育。
于连是在备受歧视的环境中完成大学的。因为皮肤颜色,他无法继续在他喜爱的化学专业取得博士学位。幸而他在1929年得到洛克菲勒基金会的支持,前往维也纳大学,师从Ernst Späth学习,并取得了博士学位。
1932年左右,于连回到美国。但他被指控与多名妇女有染,甚至包含私生活信息的信件也被公开,于是他被迫从Howard大学辞职,但没多久他在以前老师的帮助下成为DePauw大学的讲师。
1935年,他与Pikl一起,完成了毒扁豆碱的全合成。这种药被用来做解毒剂,并作为滴眼剂治疗青光眼。他还提取了豆甾醇,期望作为合成激素的前体物质。1934年,德国科学家验证豆甾醇的确可以通过有机化学反应转变为孕酮。
因为是黑人,他无法被提升为教授,杜邦公司也因肤色拒绝录用他。他通过一次偶然机会,来到Glidden公司,主持了从大豆中提取蛋白的工艺开发。他还把大豆蛋白的水解物加入到水中,再利用一个充气阀门,制造出大量的泡沫,从而制成了消防用的泡沫灭火器。它对汽油、机油等引发的火灾非常有效,成为了海军非常喜爱的灭火工具。
1940年左右,他又利用这种泡沫技术,分离了植物中的甾醇化合物,并以此为基础合成人体性激素。当时的性激素产品主要由提取获得,非常珍贵和稀缺,因为他的工作,化学合成得到的公斤级的性激素成品推向市场,使产品价格大大降低。
于连后来离开了Glidden公司,自己开办一家企业,生产激素药物中间体。虽然他取得了一些成功,还把激素中间体的得率提高了四倍,但终归不是辉瑞与Syntex公司的对手。1961年,他把公司分拆,以总额230万美元的价格出售给Smith Kline(即GSK的前身之一),以及Upjohn。
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