15、可的松等皮质类固醇激素

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        梅奥医学中心的风湿病学家Philip Hench一生致力于风湿性关节炎的治疗，他在1930年左右就细心地发现得黄疸或怀孕的病人，其风湿病情就会减轻。于是他就猜测关节炎不大可能是感染引起的疾病，而可能与内分泌有关，相应的治疗药物也应当是人体自身分泌的物质。同在梅奥医学中心的化学家Edward Kendall也正在研究激素，他曾提纯了甲状腺素。

       Tadeusz Reichstein (1897 –1996年，与同事合作，第一次合成了维生素C)是波兰裔瑞典科学家，他与Edward Calvin Kendall 和Philip Showalter Hench一起，因研究肾皮质激素并导致可的松的分离。Edward Kendall参考了他的研究结果，并在Hench的要求下制备了几种肾上腺分泌物，不过由于纯度不高而无法体现出疗效。

        最后，默克公司参与进来，默克公司的资深化学家Lewis Sarett通过36步全合成反应，打通了可的松的合成工艺。在1948-1949年左右，Hench得到了纯度较高的可的松并进行临床试验，临床效果非常喜人。

        由于发现用激素来治疗风湿性关节炎的方法，整个科学界为之震动。1950年，三人一起获得了诺贝尔医学奖。其颁奖速度可与胰岛素相媲美。

        虽然可的松的副作用太大，而无法在临床推广，但用激素治疗免疫性疾病的疗法却从此广泛应用，氢化可的松等相关衍生物也迅速被推向市场。

        1949年9月，Glidden公司的科学家玻西·拉万·于连宣布他以胆汁酸为原料，大大提高了可的松的产率。1953年，辉瑞和Syntex公司从Glidden公司获得了孕酮专利（由于连）的许可。因为辉瑞已经开发出从微生物发酵制得的11β-氧化物，把孕酮通过一步反应转化为11β-氢化可的松的技术，而Syntex则可以把这一工艺放大。

        Syntex公司的Russell Marker以墨西哥野生山药为原料，通过四步反应，将薯蓣皂甙元转换成黄体酮（孕酮），这种反应后来被命名为Marker分解反应。这对于所有的甾体激素，包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。

        1952年，Upjohn公司的 D.H. Peterson 和H.C. Murray 使用Rhizopus 霉菌，把孕酮氧化为一个更易于转变为可的松的化合物。

        随着新技术的应用，类固醇激素的成本从80美元/克降低到1955年的0.31美元/克。因为高额利润，默克等公司也加入这一行列。跨国公司通过相互协议，把价格稳定在5美元/克左右。

         附：于连与毒扁豆碱、可的松

         玻西·拉万·于连Percy  Lavon Julian (1899 –1975年)是一位非裔美籍科学家。他第一个合成了天然化合物毒扁豆碱（又名依色林eserine）用于治疗青光眼，还可作为解毒剂。他还在激素药物的大规模生产方面作出了贡献，为可的松及衍生物，以及避孕药的工业化生产奠定了基础。

        他出生于阿拉巴马州，父亲是一个铁路邮递员，母亲是教师。他的祖父则是一个奴隶，并曾因学习文化而被砍掉三个手指。他的家庭付出了许多努力，以使他能够进入接受黑人学生的DePauw大学接受高等教育。

        于连是在备受歧视的环境中完成大学的。因为皮肤颜色，他无法继续在他喜爱的化学专业取得博士学位。幸而他在1929年得到洛克菲勒基金会的支持，前往维也纳大学，师从Ernst Späth学习，并取得了博士学位。

        1932年左右，于连回到美国。但他被指控与多名妇女有染，甚至包含私生活信息的信件也被公开，于是他被迫从Howard大学辞职，但没多久他在以前老师的帮助下成为DePauw大学的讲师。

            1935年，他与Pikl一起，完成了毒扁豆碱的全合成。这种药被用来做解毒剂，并作为滴眼剂治疗青光眼。他还提取了豆甾醇，期望作为合成激素的前体物质。1934年，德国科学家验证豆甾醇的确可以通过有机化学反应转变为孕酮。

        因为是黑人，他无法被提升为教授，杜邦公司也因肤色拒绝录用他。他通过一次偶然机会，来到Glidden公司，主持了从大豆中提取蛋白的工艺开发。他还把大豆蛋白的水解物加入到水中，再利用一个充气阀门，制造出大量的泡沫，从而制成了消防用的泡沫灭火器。它对汽油、机油等引发的火灾非常有效，成为了海军非常喜爱的灭火工具。

        1940年左右，他又利用这种泡沫技术，分离了植物中的甾醇化合物，并以此为基础合成人体性激素。当时的性激素产品主要由提取获得，非常珍贵和稀缺，因为他的工作，化学合成得到的公斤级的性激素成品推向市场，使产品价格大大降低。

        于连后来离开了Glidden公司，自己开办一家企业，生产激素药物中间体。虽然他取得了一些成功，还把激素中间体的得率提高了四倍，但终归不是辉瑞与Syntex公司的对手。1961年，他把公司分拆，以总额230万美元的价格出售给Smith Kline（即GSK的前身之一），以及Upjohn。