四环素类抗生素，是由金色链霉菌、龟裂链霉菌菌株产生的二氢化萘取代化合物家族。 第一个四环素类药物是于1945-1848年左右，由康乃尔大学Lederle实验室的植物生理学家Benjamin Duggar博士从一种名为金色链霉菌的土壤寄生菌分离获得，这一工作得到了发现三磷酸腺苷（ATP）的印度生化学家Yellapragada Subbarao的支持。

                1950年，芬利和他的同事报道皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素。1950年，哈佛大学的诺贝尔奖获得者Robert B. Woodward确定了土霉素的化学结构，并申报了发酵法生产的专利。以Lloyd H. Conover为首的一个辉瑞公司7人团队，与Woodward合作两年，成功地研究出它的化学合成工艺，应用于工业大生产。在今天，四环素的生产方法仍采用半合成，首先通过发酵得到前体，然后通过合成得到终产物。

       当时有多家美国制药企业把目光投向新生的四环素，争先申报专利，开发新产品。他们之间的争议引起了著名的四环素专利诉讼，在这一过程中，为了保证自身的利益，各个公司先后达成谅解。因为专利申报优先权存在缺陷，辉瑞与American Cyanamid（购买了Heyden Chemicals正在申报的的四环素专利）达成协议，许可后者生产这一药品。随后，为了避免在官司中被法院判定专利无效，两家公司又允许百施美公司参与进来。

        美国联邦贸易委员会发现了这一交叉许可，认为这是一垄断行为，随之对上述三家企业及其总裁提出了诉讼，但没有成功。政府甚至针对相关专利的审查员进行受贿罪调查，以使专利无效，但最终没有影响到相关的专利有效性。本次诉讼在1982年以政府的失败而告终。

              1967年，FDA批准了辉瑞公司的多西环素。2005年，FDA又批准了辉瑞公司的新一代四环素：Tygacil®，替加环素。辉瑞公司通过四环素类药品，大大提升了自身实力。

      附：四环素牙

        在1956年，有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用，而在我国直至70年代中期才引起重视。因为儿童免疫力低，易感染，所以四环素类抗生素的广泛使用导致大量儿童出现四环素牙。主要表现为牙齿变黄，严重的引起牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹陷）或牙齿畸形。