一、第一个吃螃蟹的吸入式胰岛素Exubera

对口服药效果不佳的糖尿病患者来说，虽然心理上多较抗拒，但注射胰岛素是确切的治疗方式，不过，长期注射会引发一些皮肤不适等症状。由于胃肠道中酸、酶及微生物的降解破坏，胰岛素难以实现口服给药。而肺部表面积大，血流丰富，且药物经肺吸收可避免肝脏首过效应，所以吸入式胰岛素（ inhalable insulin）可以作为一种替代选项。

早在1980年代，Nektar Therapeutics 公司就开发了一种吸入式胰岛素制剂，后来转让给了辉瑞（Pfizer）公司和赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）公司，两家企业合作，开发出一款胰岛素吸入粉雾剂。

2006年本品上市前夕，辉瑞公司支付给赛诺菲-安万特公司13亿美元，获得了本品的全球独家权益。本品于 2006 年 1 月获美国食品药品管理局 (FDA) 批准上市，商品名Exubera ，可用于餐前使用控制血糖。Exubera 的药代数据，并不如注射用胰岛素，只不过没了注射用药的痛感。它每月的胰岛素费用约188美元，这让保险公司怀疑它的性价比。

另外这一产品外形较大，在聚餐时使用，较为引人注目，并且携带不便。而糖尿病注射笔外形非常小，携带方便。

由于本品是吸入给药，常见的不良反应都以呼吸道反应为主，如咳嗽、咽喉疼痛。所以吸入式胰岛素不建议给吸烟或有哮喘病史的患者使用，以免加重原有症状。

不能忽视的是，医生或者患者，需要接受至少半个小时的培训，才能正确使用Exubera 。患者应用前，还必须进行肺安全指标检测，并且要定期检查肺功能。

吸入式药物，最大的问题是剂量问题。Exubera 刚上市，美国的ISMP（institute of safe medication practices）组织，认为辉瑞公司这一产品在剂量方面是错误的。并且，很多患者，虽然接受了培训，在使用该药时，仍有部分剂量遗留在吸入装置内，最高达到30%。这严重影响了药物疗效。

2006年Exubera销量不到2000万美元，2007年前9个月，销量才1300万美元，其中第二季度只有400万美元。销量每况愈下，辉瑞公司决定止损退出，宣布将本品退市。辉瑞公司将全部权益退还给了Nektar Therapeutics 公司，另支付了1.35亿美元分手费给对方，以终止双方所有的合同。

因为这一产品的失败，辉瑞公司损失了28亿美元。受这一事件影响，礼来公司与诺和诺德本来也开发了类似的吸入式胰岛素，并且进入了临床III期阶段，但还是在2008年左右终止研发。

二、追逐前浪继续摸索的Afrezza

不过，有一款尚在临床II期的吸入式胰岛素，却没有动摇，坚持下来。它就是Afrezza，继辉瑞Exubera之后全球第2只上市的吸入式胰岛素产品。

 MannKind 公司是Afrezza的研发商。因为Exubera的前车之鉴，MannKind 公司仔细研究后，决定更换吸入装置。他们认为，Exubera的吸入装置像一个“迷你灭火器”，对患者太不友好。

新开发的Afrezza 吸入剂的吸入装置，就像个哨子，非常小巧，容易使用，患者花费不到一分钟的时间就可以学会如何使用这种胰岛素。而且，它的血药浓度，与餐后血糖的变化曲线类似，理论上效果也因此有提升。

2011年，MannKind 公司提交上市申请，但FDA因为它更换了吸入装置，所以要求它补充更多的临床数据。经过补充临床，2014年6月，FDA批准了Afrezza上市，允许它用于I型和I型糖尿病，只不过，患有哮喘、COPD或肺癌的糖尿病患者不得使用。

MannKind 公司信心满满，而赛诺菲-安万特也认为这一产品能够打破Exubera带来的不良影响，成为一个重磅产品。双方签订协议，赛诺菲-安万特公司支付给MannKind 公司1.5亿美元现金，获得了Afrezza的全球生产、营销权益。并且双方以 65： 35的比例分配Afrezza的净利润。

但让人失望的是，2015年前3个季度，本品只有540万美元的销量。并且，患者在使用时，仍会出现咳嗽等不良反应。当年第三季度，赛诺菲-安万特公司花了375万美元的广告费，却只得到200万美元的销量，于是萌生退意，把全部权益还给了MannKind 公司。而MannKind 公司的股份，也暴跌到1美元左右。不过，MannKind 公司坚持把产品做到了今天。

这两个产品给我们启示是：

1、吸入式药物的粒径、装置，有优化的空间。

2、需要开发肺部、呼吸道友好型的辅料，降低副反应。

3、疗效与价格比，永远是药物市场最关键的。