科利毒素（Coley’s Toxins）:癌症免疫疗法投石问路

1890年夏，美国新泽西州的17岁女孩伊丽莎白·达希尔（Elizabeth Dashiell）乘火车横穿美国。在旅途中，她的手受了外伤。两个星期后，变得肿胀和疼痛不堪。于是达希尔回到纽约，到纽约医院请28岁的外科医生威廉姆·科利（William Coley，1862-1936）诊治。从此，癌症免疫治疗就与纽约医院和科利绑在一起。又因为达希尔的哥哥有一位要好同学——小约翰·戴维森·洛克菲勒（John D. Rockefeller,Jr. 美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子），事情又与洛克菲勒家族有关。

一、科利毒素（Coley’s Toxins）问世

开始，科利以为达希尔手上的肿胀只是脓肿引起，不过，外科引流手术后，切口处只流出了几滴脓液。观察一段时期无好转，于是科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除。

科利对切除组织进行显微观察，确诊这不是创伤引起的感染脓肿，而是一种肉瘤。无奈，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢，但此时肿瘤细胞已经转移。1891年1月，达希尔在家中去世。

达希尔死后，科利对纽约医院里的类似病例进行了查阅，结果发现了弗雷德·施泰因（Fred Stein）的肿瘤痊愈案例。

11年前，Fred Stein的颈部在短时间内长满了肉瘤。在四次手术均告失败后，一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染，当时这种病称为丹毒。因抗生素尚未发现，施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。不过，感染的同时，肉瘤也随之缩减，最后成为一道普通疤痕。施泰因出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。于是他开始学习巴斯德的疫苗制备方法，希望制作出针对癌症的疫苗。

科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒的资金支持，科研资金有了保障。于是科利通过朋友关系，从德国罗伯特·科赫（Robert Koch）的实验室取得高质量的细菌培养液，然后提取患者链球菌脓肿进行培养。再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。

于是科利转而为患者注射死细菌（加热灭菌），从而患者不虞感染的风险。1893年，科利正式推出了这一产品：称为科利毒素：Coley’s Toxins。制药商帕克-戴维斯（Parke-Davis）等多个企业与之合作。

科利称有众多病例取得了成功，但因为治疗效果不稳定，医学界权威并没有认可他的方法。洛克菲勒也没有继续资助科利，而是成立了自己的洛克菲勒医学中心。更重要的原因是，放射疗法治疗肿瘤开始在世界普及，并成为主流的肿瘤治疗方法。

二、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前身与肿瘤放射治疗

1901年，X射线发现并应用于临床医学。通过放射治疗肿瘤迅速在世界普及。一位大学病理学教授詹姆斯·尤文（James Ewing，1866-1943）也参与进来。尤文认为新型放射治疗技术是在当时唯一行之有效的癌症疗法。尤文于1902年，协助富豪Collis P. Huntington夫人发起美国最早的肿瘤研究基金，1907年发起成立美国癌症研究学会。1913年发起成立美国癌症学会，在医学界享有盛誉。后来他还发现尤文肉瘤这种肿瘤。

詹姆斯·道格拉斯（James Douglas）是一位加拿大裔工程师、工业家，他在合金方面有所创新，并通过铜矿经营获得了大量财富。因为女儿得了肿瘤，并在英国得到X线放射治疗。自此他开始拿出钱在美国和加拿大支持放疗医学发展。

康奈尔大学教授詹姆斯·尤文于1910年与纽约医院联系，商量建立一个放疗中心，鉴于放射治疗肿瘤在全世界流行，医院同意了。放疗中心成立后由尤文管理运营。

詹姆斯·道格拉斯于1912年，拿出10万美元捐助给詹姆斯·尤文负责的放疗中心，发展肿瘤治疗。

1934年，小约翰·戴维森·洛克菲勒为这一放疗中心提供了一块土地，两年后又提供300万美金，作为搬迁费用。1945年，通用汽车公司的两位前负责人，斯隆（Alfred P. Sloan）和凯特琳（Charles F. Kettering）出资400万美元，在医院附近建立了斯隆－凯特琳研究所（Sloan-Kettering Institute，SKI）。1948年，SKI与医院开始合作。1980年，正式合并成立纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center），该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。

三、肿瘤免疫疗法长期不被重视

放射治疗肿瘤，起效迅速，又占据当时科学高地，如居里夫人的镭射疗法，轰动世界。放疗自然深受医学界青睐。而肿瘤免疫疗法，则因免疫学相对滞后而不被重视。

在1890年，贝林（Emil von Behring）和北里柴三郎发现抗白喉毒素。1897年，埃尔利希（Paul Ehrlich）提出抗体选择（side chain）概念。1904年，Almroth Wright认为抗体以游离形式存在于血液，并可以与病原结合。1910年左右，Landsteiner推广ABO血型的输血法则，学界对抗体有了更深刻认识。

1920年代，Michael Heidelberger和Oswald Avery观察到抗原与抗体的结合，认识到抗体是一种蛋白。1930年代，人们对抗原-抗体结合有了更多认识。但细胞免疫，特别是T细胞免疫的研究，是在1960年后才真正开始的。

而正是这一时期，1957年，从美国国家癌症中心转到斯隆-凯特琳癌症治疗中心的李敏求（1919-1980年，Min Chiu Li，第一位荣获拉斯克临床医学奖的美籍华裔科学家）等人又使用甲氨喋呤治疗肿瘤，开启了肿瘤的化疗时代。

所以，作为放疗的坚定支持者，詹姆斯·尤文一直批评科利的癌症免疫疗法。美国癌症学会也明确表示科利毒素需要更多临床资料支持。

而癌症免疫研究，又一直没有进展。科利鉴于治疗效果不稳定，提出了人具有免疫周期的概念，这会影响肿瘤免疫治疗。但由于当时缺少技术手段，难以加以证实。那么科利毒素也就每况愈下了。

另外，免疫疗法本身影响因素太多，而使用者很多同时接受手术、放疗等其他疗法。并且，在当时的技术条件下，难以保证产品各批次的一致性，缺少有效指标判定产品效价，也就难以评价科利毒素的真实价值，更不要说改进其工艺条件了。

1923年后，帕克-戴维斯公司成为科利毒素在美国的唯一供货商。1961年底，反应停事件（沙利度胺（thalidomide）这一药品，未作完善的遗传毒性评价就应用于早孕反应，引起大量胎儿畸形）被报道，1962年，美国新的药品法规《科夫沃-哈里斯修正案（Kefauver Harris Amendment）》出台。美国FDA将科利毒素标注为新药，要求其提供详细的临床研究资料，同时禁止科利毒素在未获新的批准前销售。而帕克-戴维斯并没有进行过标准的双盲对照临床研究，所以产品也就停产了。

四、现代免疫疗法兴起，科利毒素重出江湖

科利去世后，他的女儿 Helen Coley Nauts (1907–2001) 对科利的研究资料进行了进一步梳理，并发现科利毒素的治疗效果与癌症患者的治疗周期、引起的发热情况相关。

1953年，Coley Nauts为纪念父亲，发起了一个非盈利性组织：癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）。它并不一个研究机构，更像一个慈善组织，致力于资助其它机构的癌症免疫研究、奖励相关领域的成果，并为医学生发奖学金。CRI成立之初，小约翰·戴维森·洛克菲勒的儿子，尼尔森·洛克菲勒（Nelson Rockefeller，1908-1979，1974-1977年任美国副总统）捐助了2000美金作为启动资金。

2015年，CRI报告年度募集4130万美元，支出3900万美元。据CRI自己统计，历年来对洛克菲勒医学中心和纪念斯隆－凯特琳癌症中心的资助金额，合计高达2500万美元。

20世纪末，随着干扰素、白介素-2（IL-2）作为免疫刺激药物上市，癌症免疫治疗开始兴起。在欧洲，一家名为Südmedica的德国公司销售本品，但1992年后也未再生产。英国也有企业申报临床，但药监部门认为本品无法证明疗效。

1997年，科利药业公司（Coley Pharmaceutical Group）成立，开发改良版的科利毒素。2005年，辉瑞公司收购了它。包括辉瑞、赛诺菲安万特在内的多个跨国药企对科利毒素产生了兴趣。

2009年，澳大利亚医生、免疫学家Brendon Coventry发现，患者的C反应蛋白有周期波动。从而证明科利提出的人具有免疫周期的猜想。

以上这些，似乎意味着科利毒素，这个癌症免疫疗法的始祖，即将重出江湖。但它真能够迎来再一次春天吗？这还需要我们对癌症免疫现状、前沿动态进一步分析。