从发病机制谈 “新冠的你”为什么有那么多不适？

杨军

自从2022年12月26日国务院疫情联防联控小组宣布将“新冠肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”简称“新冠病毒感染”以来，全国人民在短时间内都感受（体验）到了新冠病毒奥密克戎毒株带来的严重危害。很多人在感染新冠以后都会有诸多不适症状和体征。本文从新冠病毒感染的发病机制层面谈一谈“新冠的你”为什么有那么多不适？

1. 新冠病毒是种什么病毒？

新冠病毒是一种新发现的属于套式病毒目冠状病毒科冠状病毒亚科的β亚型-冠状病毒的RNA病毒，其最大的特点就是持续的变异。世卫生组织（WTO）称为2019新型冠状病毒（2019-nCoV），国际病毒分类委员会称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2），国内简称新冠病毒。

2.新冠病毒感染是种什么病？

新冠病毒感染是由新冠病毒通过飞沫和空气传播，并经由呼吸道感染的急性呼吸道传染病，也可通过粪便和冷链物品传播，人群普遍易感。潜伏期人员、有症状患者、患者排泄物及被污染的物品是传染源。临床表现为呼吸系统症状为主，同时伴有全身微血管损伤的全身性系统性疾病。由于早期新冠病毒毒株感染常引起肺部渗出性病变，因而，国内曾称之为新型冠状病毒肺炎（简称“新冠肺炎”）。WHO将其命名为冠状病毒相关疾病2019（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）。目前，新冠病毒奥密克戎毒株的致病性已显著降低，主要表现为上呼吸道感染的相关症状。故而改名为“新型冠状病毒感染”（新冠病毒感染）。

3.新冠病毒是怎么感染人的？

新冠病毒表面有一种刺突蛋白（S蛋白），可与人体细胞表面的被称为血管紧张素转化酶2（ACE2）的受体结合而感染人体细胞。

4.为什么大多数人感染新冠后以呼吸系统症状为主，而少数人表现为消化道症状？

ACE2是新冠病毒的受体。由于ACE2不仅高表达于人鼻咽部粘膜上皮细胞、肺泡上皮细胞、肠道黏膜上皮细胞表面，还广泛表达于包括心、肾及血管和血管内皮细胞等脏器组织的细胞表面。因此，从理论上讲，新冠病毒能够感染所有表达ACE2的细胞。但是，新冠病毒只能在鼻咽腔、肺泡上皮细胞（也可能包括肠粘膜上皮细胞）中完成病毒复制产生子代病毒，并引起明显的细胞病理改变和死亡，并引起继发性免疫损伤。因而鼻咽部、肺部损伤和症状明显重于其他脏器。少数患者由于个体差异和吞咽习惯，可表现为明显的消化道损伤和症状。

5.新冠感染的重症患者为什么常出现“炎症风暴”？

由于新冠病毒能感染并在鼻咽部粘膜上皮细胞和肺泡上皮细胞复制病毒，从而造成这些细胞的大量死亡，从而释放多种细胞因子活化巨噬细胞，并诱发以巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞局部浸润为主的免疫反应。由于肺脏是巨噬细胞数量最多的脏器之一。大量肺泡巨噬细胞的激活，会快速释放大量以IL6为代表的多种促炎性炎症因子，如多种白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等等，诱导和趋化淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞从病灶部位毛细血管中趋化运动至病变部位，而到达病变部位的炎症细胞被激活后又能释放更多的炎症因子，从而形成恶性循环，进一步加重局部和全身的炎症反应。被称为形成“炎症风暴”。

6.为什么感染新冠后会出现“水泥鼻”、“吞刀片”和“白肺”等症状和体征？

新冠病毒与ACE2受体的结合不仅能感染人体细胞，还能直接激活AEC2，继而活化RAS系统引起血管通透性增加和功能调节障碍，更利于微血管内淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞的大量迁出和血浆成份的大量渗出，进一步加剧了“炎症风暴”对炎症细胞的趋化效应，从而在病变部位形成富含多种炎症细胞的渗出性病灶。病灶中中性粒细胞的激活、死亡，会直接释放出细胞内的DNA链，并与死亡中性粒细胞组份一起，形成一种被称为中性粒细胞胞外陷阱（NETs）特有的网状结构，直接将病变部位坏死的上皮细胞、渗出至病变局部的淋巴细胞、单核细胞（巨噬细胞）和从微血管中渗出的血浆成份粘结、包裹形成粘稠的粘液团，以捕捉、限制新冠病毒等病原体播散或直接杀死病原体，发挥先天免疫和适应性免疫作用。

不同病变部位NETs的形成会产生相应的体征和症状。例如，在鼻腔，NETs的形成直接导致鼻腔内产生大量难以擤出的粘稠鼻涕，直接影响嗅觉的灵敏度，俗称“水泥鼻”。在口咽部，粘膜表面被覆大量被NETs包裹的粘液，使得在呼吸、吞咽、说话时引起的粘膜牵拉而出现明显的“吞刀片”症状。在肺组织内，肺泡腔内大量NETs包裹的粘液团不仅直接影响肺泡内气体交换，导致持续的缺氧（但并不影响CO2的弥散），还会导致肺泡腔内粘液难以咳出，表现为持续的咳嗽、咳痰。CT检查时呈现磨玻璃样阴影和“白肺”等征像。

7.为什么新冠感染后会出现味觉和嗅觉下降等症状？

很多新冠感染者都自述有味觉和嗅觉下降的症状。一方面是由于NETs的形成，导致大量难以排除的粘稠液体堵塞鼻咽腔直接影响了嗅细胞对环境中各种气味的感知。同时，新冠感染后早期过强的免疫反应还会直接攻击位于鼻腔嗅区的嗅细胞和舌头上的味蕾等味觉感受器，导致嗅觉和味觉下降。

8.为什么新冠感染后会出现外周中性粒细胞和淋巴细胞数量下降？

由于NETs的形成，不仅直接引起中性粒细胞的直接死亡，还能直接限制了趋化运动到病变部位的淋巴细胞和单核细胞在病灶和微血管之间的双向迁徙运动。因而，直接导致外周血中中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞（巨噬细胞）在短时间内被大量消耗。因而，临床上表现为外周血中中性粒细胞和淋巴细胞数量的显著降低。

9. 为什么新冠感染后容易出现“血栓”？

如前所述，新冠病毒不仅能通过ACE2受体直接进入并损伤血管内皮细胞，还能直接激活ACE2而活化RAS系统，引起微血管通透性增强和功能调节障碍，导致大量血浆成份外渗、局部血流缓慢，从而激活血小板和凝血系统，形成广泛的多脏器微血管内富含血小板血栓。同时，由于微血管通透性增强。病变部位微血管内的中性粒细胞也可被炎症因子激活并形成NETs而直接阻塞微血管，进一步加重因血管内皮细胞损伤和RAS系统激活导致的血管内血栓的发生频率和严重程度。

10. 为什么感染新冠后还会有心率快、心肌炎、脑雾、困乏等呼吸系统之外的其他症状？

由于ACE2表达广泛，虽然新冠病毒不能在除鼻咽腔、肺泡上皮细胞（也可能包括肠粘膜上皮细胞）之外的细胞中完成病毒复制，但是，新冠病毒仍可进入包括心、肾及血管和血管内皮细胞在内的所有表达ACE2的细胞造成轻度的细胞损伤。由于血管分布于全身所有脏器和组织。因而，新冠病毒除直接引起多脏器细胞损伤外，还会因直接损伤内皮细胞而加重多脏器损伤程度。同时，新冠病毒感染引起的免疫反应也会造成多脏器损伤。此外，新冠病毒S蛋白与ACE2的结合还能直接激活ACE2而活化肾素-血管紧张素系统（RAS系统），引起心、肾血管通透性增强和功能调节障碍，导致血压、血流量在内的一系列病理生理改变，进一步加重多脏器损伤。

因此，新冠病毒感染，不仅只是一种呼吸系统病变，更是一种累及全身微血管的全身性系统性病变。因而，常呈现出诸如心率快、心肌炎、脑雾、困乏以及精神及认知能力的短时下降等多脏器损害和症状。

11. 为什么新冠感染后会有“复阳”现象？

     由于NETs的形成，大量病毒被直接包裹限制在粘稠的分泌物中，而被局限在病灶部位，阻止了病毒的播散，同时，也利于淋巴细胞等免疫细胞杀死病毒。随着病情好转，通常在新冠病毒感染2～3周，被包裹于NETs中的新冠病毒“尸体”会随鼻涕和痰液而被陆续排出，此时，如进行新冠病毒核酸检测，则可呈“阳性”。但是，此时鼻涕和痰液中的绝大部分病毒已被机体免疫力杀死，检测到的只是病毒的“尸体”，并不具有传染性和致病力。然而，个别免疫力低下患者的排出物中仍可能会有存活的新冠病毒，并可作为传染源对易感者带来风险。由于绝大多数患者已建立了抗病毒免疫，因而，并不会发生再次感染。只有极少数免疫力不全的患者，有可能会再次出现新冠病毒感染的症状和体征，即所谓“复阳”。

12.新冠感染“阳康”后， “二次感染”的危险有多大？

新冠病毒属于RNA病毒，具有易于变异和持续变异特征。根据此类病毒演化和流行规律，将会随着高传染性和低致病性毒株的出现而最终发展为季节性流行病。目前流行的奥密克戎毒株已具备了足够高的传染性和低致病性，因此，未来出现产生较奥密克戎毒株传播力更强同时致病性也更强，并能大范围流行的变异毒株的可能性并不大。同时，尽管，新冠病毒仍在持续变异，但是，仍属于奥密克戎毒株的堂兄弟和家族成员。因而，自然感染新冠后，绝大多数人均会产生足够的免疫力，预防在同一流行季的再次感染。因此，在同一个流行季，绝大多数人不会发生二次感染。即使在下一个流感季，也会因既往自然感染所形成的免疫保护作用，而降低再次感染的风险。

13.为什么有的感染者会出现“长新冠”的症状？

由于ACE2表达广泛，新冠病毒不仅能以ACE2为受体直接感染鼻咽部和肺泡上皮细胞引发呼吸道损害，还能感染并损伤血管内皮，同时，还能直接激活ACE2进而活化RAS系统，引起心、肾和血管通透性及功能调节障碍加重血压和血流量异常。而且，NETs的形成，不仅直接加重血管内血栓的形成和多脏器功能受损及不良预后直接相关。

因此说，新冠病毒感染是一种主要以呼吸系统损伤为主同时伴有全身微血管损伤的全身性系统性病变。因而，患者很难在短期内康复，大多数患者可能需要一个月左右才能康复。少数患者还可能因此产生所谓的“长新冠”的症状和体征。而所谓“长新冠”的出现，除了与疾病本身有关，还与疫情三年以来的焦虑、不良情绪、疫情发展的不确定性、康复锻炼方式不当及个体的科学认知能力不足所带来的精神心理状态等心因性因素有关。

14.怎么样才能走出感染新冠后的不适状态？

科学是走出疫情的最有力手段。由于疫情三年对全社会和个人认知、精神、情绪均造成深远的影响。保持乐观心态，提高对新冠病毒感染的科学认知能力，循序渐进地进行康复后体能锻炼是走出感染新冠后不适状态的重要方法。

总之，新型冠状病毒感染是由新冠病毒通过飞沫和空气传播的引发的急性呼吸道传染病。临床表现为以呼吸道症状为主同时伴有全身微血管损伤的全身性系统性疾病。其发病机制仍不完全清楚，仍需进行深入研究的研究。

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