随着含氟药物研究的发展，在药物分子中引入三氟甲基（–CF₃）已经引起研究者们越来越多的关注。由于–CF₃具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特征，将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的物理化学性质和代谢稳定性。但–CF₃取代对化合物生物活性的影响还未得到深入研究。

针对该问题，徐志建/朱维良课题组和阿吉艾克拜尔·艾萨课题组合作在J. Chem. Inf. Model.上发表文章The Substitution Effect of the Trifluoromethyl Group on the Bioactivity in Medicinal Chemistry: Statistical Analysis and Energy Calculations，通过数据库统计分析、结合自由能计算、量子化学计算等多种手段探索–CF₃取代对化合物生物活性的影响。

  首先，ChEMBL数据库统计结果显示，虽然总体来说–CF₃与–CH₃的替换对小分子化合物的生物活性（IC₅₀、Ki、Kd等）的影响无显著差异，但是有9.19%的化合物中–CH₃替换为–CF₃后，化合物活性可以提高一个数量级（图1），值得进一步的研究。PDB数据库的统计分析表明，–CF₃倾向于与Phe、Met、Leu和Tyr作用，而–CH₃倾向于与Leu、Met、Cys和Ile作用。如果–CH₃周围是Phe、His或者Arg，将其替换为−CF3，则很可能会提高活性。

图1. 含–CH₃或–CF₃小分子化合物对的生物活性差异

其次，通过QM/MM方法计算了小分子化合物与蛋白质间的相互作用能（图2），应用MM/GBSA方法计算了其结合自由能。QM/MM计算结果表明，–CF₃和–CH₃的互换对多数配体-蛋白复合物结合能带来的影响较小，但也发现了具有显著影响的体系，这与ChEMBL统计结果一致。例如，M062X/6-31++G(d, p)水平下的计算结果显示含–CF₃或–CH₃复合物之间的结合能差异最大为-4.36 kcal/mol。进一步，MM/GBSA结合自由能分解研究发现，配体与靶标蛋白结合自由能的差异主要来源于静电作用（E_el）和溶剂化作用（E_gb）。

图2. 用于QM/MM计算的代表性晶体结构复合物（PDB-id：3h7w (a)/3h7w (b)、3we4 (c)/3we4 (d)、3n3g (e)/3n3g (f)）

最后，对于结合能差异较大的体系，通过非共价相互作用指数（non-covalent interactions index，NCI）和分子中的原子理论（atoms-in-molecules，AIM）分析方法发现，配体小分子结构中的–CH₃被–CF₃替换后，配体与蛋白质形成的分子间相互作用由弱吸引或范德华作用转变成较强的吸引作用（图3），从而增强该配体与蛋白之间的亲和力。

图3.非共价作用指数（NCI）分析（a，b）和分子中的原子理论（AIM）分析（c，d）

  论文第一作者为中科院上海药物所和新疆理化所联合培养的博士研究生阿米娜·阿不拉，通讯作者为上海药物所的徐志建副研究员、朱维良研究员和新疆理化所的阿吉艾克拜尔·艾萨研究员。

参考文献：

Amina Abula, Zhijian Xu, Zhengdan Zhu, Cheng Peng, Zhaoqiang Chen, Weiliang Zhu, Haji Akber Aisa, Substitution Effect of the Trifluoromethyl Group on the Bioactivity in Medicinal Chemistry: Statistical Analysis and Energy Calculations. J. Chem. Inf. Model. 2020, 60 (12), 6242-6250.

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.0c00898