出品：科普中国
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肥胖不是单基因决定的质量遗传性状，而是多基因决定的数量遗传性状。从ob到db再到FTO，也不管是现在还是将来，任何一个肥胖基因都不是最后的发现，而每发现一个肥胖基因，都可能为药物减肥提供新的分子靶点。这些肥胖基因的发现背后有哪些故事呢？本文将带你进入肥胖基因的奇异世界，让你顿时脑洞大开。

肥胖的生理基础是脂肪的分解代谢率低于其合成代谢率，而脂肪分解与合成涉及一系列酶类的催化作用，脂肪合成前体甘油和脂肪酸的摄取、转运和分布状态也影响脂肪的分解与合成，脂肪的积累与消耗还受神经-激素分泌等因素调节。因此，肥胖必定是一个由多基因控制的性状（数量遗传），而不是一个由单基因控制的性状（质量遗传）。截至2006年为止，已发现的肥胖相关基因已经多达41个。

既然肥胖性状受基因控制，那么肥胖必定有明显的家族性遗传倾向。遗传对体重指数的影响因不同种族而异，份额从6%到85%不等。胖父母生下胖子女的机会高达80%，而瘦父母生下胖子女的机会只有10%。若父母一胖一瘦，子女肥胖的机会似乎很高，比如香港已故女演员“肥肥”（沈殿霞）很胖，她丈夫“秋官”（郑少秋）却较瘦，但他们的独生女儿郑欣宜的体重已达180斤。据统计，携带双拷贝FTO基因的人，平均体重可增加3~4公斤，肥胖风险提高1.67倍。

最早发现的肥胖基因——ob和db

早在1950年代就发现非肥胖小鼠品系能产下肥胖后代的现象，而且证明肥鼠是携带两个突变等位基因的纯合子（ob/ob），该基因以obesity（肥胖）的前两个字母命名。直到1990年代，ob基因才被定位在染色体的精确位置上，并最终鉴定出OB基因的编码产物是瘦素。瘦素在脂肪组织合成并分泌到血液中，经血液循环进入大脑，通过结合下丘脑的瘦素受体传达胃肠饱胀信号，继而减少进食。这就意味着，携带OB/OB基因的显性纯合子或Ob/ob基因的杂合子都能自主控制进食量而保持正常体重，而携带ob/ob基因的隐性纯合子不能感受饱胀信号会不停进食，导致营养过剩，体重增加。

人类基因组中只有一个单拷贝OB基因，但也能发生突变。第一个ob突变基因发现于1997年，到2015年1月为止，总共已发现8个不同的ob突变基因，其携带者在婴儿期就被诊断为食欲过旺的极度肥胖症。美国已于2014年批准将瘦素用于改善先天性瘦素缺乏症及一般性脂肪代谢障碍。作为降血脂药的瘦素类似物美曲普汀（商品名Myalept），已于2013年和2014年分别在日本和美国被批准上市。

1960年代又发现了与ob/ob小鼠同样肥胖并且患有糖尿病的小鼠，但其所携带的双拷贝突变基因不同，于是以diabetes（糖尿病）一词中的两个字母命名该基因（db/db）。随着瘦素基因的发现，终于在1995年确认DB基因为瘦素受体编码基因。携带db/db基因的隐性纯合子已被用作肥胖、糖尿病和异常脂质血症动物模型，其下丘脑虽有瘦素受体，但却无活性，不能感应瘦素传达的饱胀信号，结果也像瘦素突变一样引起遗传性肥胖。有趣的是，这种肥胖小鼠通过游泳可激活解偶联蛋白表达，促进脂肪燃烧，起到一定的减肥作用。

最复杂的肥胖基因——FTO

据说FTO基因的名称源于“大块头肥仔”（fatso）一词的缩略，因为该基因是1999年从小鼠“融合脚趾”（fused toes）突变体中克隆的一个长达数十万个碱基对的区段。不过，FTO也被认为是fat mass and obesity-associated protein（脂质与肥胖相关蛋白）的缩写。这个肥胖基因功能研究的不同之处在于，它首先是在人体而不是动物中开展肥胖关联研究，而且它也是目前机理最复杂但不断有新发现的肥胖基因。

2007年，FTO基因首次在欧洲人群中被鉴定为肥胖风险基因。携带单拷贝FTO基因者平均增重1.2公斤，携带双拷贝FTO基因者平均增重3公斤，而且肥胖风险提高1.67倍。近年来，已有很多研究证明，FTO基因第一段非编码序列（内含子）中有10个单核苷酸多态性位点与肥胖风险有关，其中一个被称为rs9939609的单核苷酸多态性序列在西欧及中欧人群中所占比例为45%，在西非约鲁巴土著人中的比例高达52%，东亚地区的中国人及日本人的比例也有14%。

2014年《自然》杂志报道，FTO基因的非编码序列可以与控制发育的同源异形盒基因IRX3的启动子发生相互作用，导致IRX3基因在大脑表达，使消耗脂肪的褐色脂肪组织转变为贮存脂肪的白色脂肪组织。IRX3缺失小鼠的白色脂肪组织又重新转变成褐色脂肪组织，其体重可降低25%~30%。前不久，《新英格兰医学杂志》刊载最新论文指出，FTO基因非编码区单核苷酸多态性序列rs1421085中一个碱基的不同，就能决定小鼠是胖还是瘦，其机理是通过影响ARID5B阻遏物对增强子的结合程度，使IRX3和IRX5在脂肪细胞早期分化中表达或不表达。

具体来说，若FTO的该区段中的胸腺嘧啶变成胞嘧啶，则ARID5B阻遏物不能结合增强子，IRX3和IRX5表达，FTO就是“胖”基因，线粒体产热效应降低1/5。相反，当胞嘧啶被胸腺嘧啶取代时，ARID5B阻遏物可以结合增强子，IRX3和IRX5不表达，FTO变成“瘦”基因，线粒体产热效应升高1/7。若抑制小鼠脂肪细胞中IRX3的表达，既不增加运动量也不改变食欲就能达到迅速减肥的目的。

根据氨基酸序列比对，发现FTO与烷基化蛋白B同源，而后者的功能是DNA脱甲基化。最新研究表明，FTO可以使RNA中的6-甲基腺嘌呤氧化脱甲基，但还不清楚FTO是否通过改变表观遗传修饰状态影响脂肪代谢，有待进一步研究。

最相关的肥胖基因

前促黑激素切除信号肽后产生前促黑激素原，它又在前激素转化酶1作用下被切割，分别产生α-黑素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素、β-内啡肽和甲硫氨酸脑啡肽，其中α-黑素细胞刺激激素对食欲有重要调节作用。促黑激素4受体结合前促黑激素衍生的α-黑素细胞刺激激素后，可发挥食欲调节等生理效应。2008年首次报道了促黑激素4受体基因突变与人类遗传性肥胖有关，发现它使体质指数达到30以上的流行率为1.0%~1.5%。前激素转化酶1基因的肥胖相关性在2009年已被阐明，而前促黑激素基因的肥胖相关性直到2012年才被确定下来。

尽管我们已经发现了许多肥胖相关基因，但它们只是提高了肥胖易感性，并不代表肥胖基因携带者必然发胖，因为肥胖的形成还有赖环境因素的作用。当然，携带肥胖基因的人，其控制体重的难度更大，对减肥药物的期盼也最迫切。但是，即使FTO基因的作用机理被阐明，也不会像媒体吹嘘的那样，今后只要注射一针“基因药”，就能彻底治愈肥胖症了。

首先，人们不可能同意接受精卵细胞基因编辑，将“肥基因”改造成“瘦基因”，由此生下一个“瘦娃娃”。其次，科学家也不可能对肥胖婴儿或成人的每个脂肪细胞进行基因改造，从而实现真正的“基因减肥”。最现实的可能是，针对缺陷型肥胖基因如ob或db，可以经由注射补充人造瘦素或瘦素受体缓解病情。至于各种高表达的肥胖基因，今后致力于寻找靶向抑制剂并开发出新型减肥药还是大有希望的。

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