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出品:科普中国
制作:健康生活管理师 广州中医药大学 曾庆平
监制:中国科学院计算机网络信息中心
肥胖不是单基因决定的质量遗传性状,而是多基因决定的数量遗传性状。从ob到db再到FTO,也不管是现在还是将来,任何一个肥胖基因都不是最后的发现,而每发现一个肥胖基因,都可能为药物减肥提供新的分子靶点。这些肥胖基因的发现背后有哪些故事呢?本文将带你进入肥胖基因的奇异世界,让你顿时脑洞大开。
肥胖的生理基础是脂肪的分解代谢率低于其合成代谢率,而脂肪分解与合成涉及一系列酶类的催化作用,脂肪合成前体甘油和脂肪酸的摄取、转运和分布状态也影响脂肪的分解与合成,脂肪的积累与消耗还受神经-激素分泌等因素调节。因此,肥胖必定是一个由多基因控制的性状(数量遗传),而不是一个由单基因控制的性状(质量遗传)。截至2006年为止,已发现的肥胖相关基因已经多达41个。
既然肥胖性状受基因控制,那么肥胖必定有明显的家族性遗传倾向。遗传对体重指数的影响因不同种族而异,份额从6%到85%不等。胖父母生下胖子女的机会高达80%,而瘦父母生下胖子女的机会只有10%。若父母一胖一瘦,子女肥胖的机会似乎很高,比如香港已故女演员“肥肥”(沈殿霞)很胖,她丈夫“秋官”(郑少秋)却较瘦,但他们的独生女儿郑欣宜的体重已达180斤。据统计,携带双拷贝FTO基因的人,平均体重可增加3~4公斤,肥胖风险提高1.67倍。
最早发现的肥胖基因——ob和db
早在1950年代就发现非肥胖小鼠品系能产下肥胖后代的现象,而且证明肥鼠是携带两个突变等位基因的纯合子(ob/ob),该基因以obesity(肥胖)的前两个字母命名。直到1990年代,ob基因才被定位在染色体的精确位置上,并最终鉴定出OB基因的编码产物是瘦素。瘦素在脂肪组织合成并分泌到血液中,经血液循环进入大脑,通过结合下丘脑的瘦素受体传达胃肠饱胀信号,继而减少进食。这就意味着,携带OB/OB基因的显性纯合子或Ob/ob基因的杂合子都能自主控制进食量而保持正常体重,而携带ob/ob基因的隐性纯合子不能感受饱胀信号会不停进食,导致营养过剩,体重增加。
人类基因组中只有一个单拷贝OB基因,但也能发生突变。第一个ob突变基因发现于1997年,到2015年1月为止,总共已发现8个不同的ob突变基因,其携带者在婴儿期就被诊断为食欲过旺的极度肥胖症。美国已于2014年批准将瘦素用于改善先天性瘦素缺乏症及一般性脂肪代谢障碍。作为降血脂药的瘦素类似物美曲普汀(商品名Myalept),已于2013年和2014年分别在日本和美国被批准上市。
1960年代又发现了与ob/ob小鼠同样肥胖并且患有糖尿病的小鼠,但其所携带的双拷贝突变基因不同,于是以diabetes(糖尿病)一词中的两个字母命名该基因(db/db)。随着瘦素基因的发现,终于在1995年确认DB基因为瘦素受体编码基因。携带db/db基因的隐性纯合子已被用作肥胖、糖尿病和异常脂质血症动物模型,其下丘脑虽有瘦素受体,但却无活性,不能感应瘦素传达的饱胀信号,结果也像瘦素突变一样引起遗传性肥胖。有趣的是,这种肥胖小鼠通过游泳可激活解偶联蛋白表达,促进脂肪燃烧,起到一定的减肥作用。
最复杂的肥胖基因——FTO
据说FTO基因的名称源于“大块头肥仔”(fatso)一词的缩略,因为该基因是1999年从小鼠“融合脚趾”(fused toes)突变体中克隆的一个长达数十万个碱基对的区段。不过,FTO也被认为是fat mass and obesity-associated protein(脂质与肥胖相关蛋白)的缩写。这个肥胖基因功能研究的不同之处在于,它首先是在人体而不是动物中开展肥胖关联研究,而且它也是目前机理最复杂但不断有新发现的肥胖基因。
2007年,FTO基因首次在欧洲人群中被鉴定为肥胖风险基因。携带单拷贝FTO基因者平均增重1.2公斤,携带双拷贝FTO基因者平均增重3公斤,而且肥胖风险提高1.67倍。近年来,已有很多研究证明,FTO基因第一段非编码序列(内含子)中有10个单核苷酸多态性位点与肥胖风险有关,其中一个被称为rs9939609的单核苷酸多态性序列在西欧及中欧人群中所占比例为45%,在西非约鲁巴土著人中的比例高达52%,东亚地区的中国人及日本人的比例也有14%。
2014年《自然》杂志报道,FTO基因的非编码序列可以与控制发育的同源异形盒基因IRX3的启动子发生相互作用,导致IRX3基因在大脑表达,使消耗脂肪的褐色脂肪组织转变为贮存脂肪的白色脂肪组织。IRX3缺失小鼠的白色脂肪组织又重新转变成褐色脂肪组织,其体重可降低25%~30%。前不久,《新英格兰医学杂志》刊载最新论文指出,FTO基因非编码区单核苷酸多态性序列rs1421085中一个碱基的不同,就能决定小鼠是胖还是瘦,其机理是通过影响ARID5B阻遏物对增强子的结合程度,使IRX3和IRX5在脂肪细胞早期分化中表达或不表达。
具体来说,若FTO的该区段中的胸腺嘧啶变成胞嘧啶,则ARID5B阻遏物不能结合增强子,IRX3和IRX5表达,FTO就是“胖”基因,线粒体产热效应降低1/5。相反,当胞嘧啶被胸腺嘧啶取代时,ARID5B阻遏物可以结合增强子,IRX3和IRX5不表达,FTO变成“瘦”基因,线粒体产热效应升高1/7。若抑制小鼠脂肪细胞中IRX3的表达,既不增加运动量也不改变食欲就能达到迅速减肥的目的。
根据氨基酸序列比对,发现FTO与烷基化蛋白B同源,而后者的功能是DNA脱甲基化。最新研究表明,FTO可以使RNA中的6-甲基腺嘌呤氧化脱甲基,但还不清楚FTO是否通过改变表观遗传修饰状态影响脂肪代谢,有待进一步研究。
最相关的肥胖基因
前促黑激素切除信号肽后产生前促黑激素原,它又在前激素转化酶1作用下被切割,分别产生α-黑素细胞刺激激素、促肾上腺皮质激素、β-内啡肽和甲硫氨酸脑啡肽,其中α-黑素细胞刺激激素对食欲有重要调节作用。促黑激素4受体结合前促黑激素衍生的α-黑素细胞刺激激素后,可发挥食欲调节等生理效应。2008年首次报道了促黑激素4受体基因突变与人类遗传性肥胖有关,发现它使体质指数达到30以上的流行率为1.0%~1.5%。前激素转化酶1基因的肥胖相关性在2009年已被阐明,而前促黑激素基因的肥胖相关性直到2012年才被确定下来。
尽管我们已经发现了许多肥胖相关基因,但它们只是提高了肥胖易感性,并不代表肥胖基因携带者必然发胖,因为肥胖的形成还有赖环境因素的作用。当然,携带肥胖基因的人,其控制体重的难度更大,对减肥药物的期盼也最迫切。但是,即使FTO基因的作用机理被阐明,也不会像媒体吹嘘的那样,今后只要注射一针“基因药”,就能彻底治愈肥胖症了。
首先,人们不可能同意接受精卵细胞基因编辑,将“肥基因”改造成“瘦基因”,由此生下一个“瘦娃娃”。其次,科学家也不可能对肥胖婴儿或成人的每个脂肪细胞进行基因改造,从而实现真正的“基因减肥”。最现实的可能是,针对缺陷型肥胖基因如ob或db,可以经由注射补充人造瘦素或瘦素受体缓解病情。至于各种高表达的肥胖基因,今后致力于寻找靶向抑制剂并开发出新型减肥药还是大有希望的。
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