•Colonic mucosal biofilms alter the cancer metabolome
•N1, N12-diacetylspermine was significantly upregulated in tissues with biofilms
•Biofilms create conditions conducive to oncogenic transformation in colon cells
•Global isotope metabolomics reveals the metabolite fate of N1, N12-diacetylspermine
博文
“不友好”的肠道细菌菌膜
精选
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前几天，我发表的一篇博文（
有菌或无菌：你的肠道你做主 ），引起了几位行家的质疑，可能还有很多没有表达意见的读者也不同意我的观点，这是我求之不得的“杂音”和“忠言”，我表示由衷欢迎！追求真理，其乐无穷，探寻未知，永无止境，谁又挡得住解密大自然奥秘带来的强大诱惑呢？
所以，我答应过段云峰博主，我会写专文（可能不止一篇）来回答他的质疑。同时，陈惊海博主表示支持段博主的观点，也就是不同意我的观点，所以也在此一并做出回答。附带说一句，陈博主是我在科学网结识的海外“知音”，他在美国研究高血压及抗衰老数十年，应该最有发言权。
[17]段云峰
对曾老师的这篇科普文章我很纠结，里面有些不恰当的内容，容易给大众不科学的，甚至错误的引导，建议曾老师多看一些肠道菌群与疾病相关的文章。
1，Nature Reviews Cancer的文章是评论文章，只是提出了可能，并没有说bacterial load多少与毒素产生，癌症有明确关系。
2，肠道无菌几乎是不可活的，Germ free的老鼠活不了多久，添加肠菌产生的维生素类营养物质后能够勉强存活。目前的研究结果表明肠菌的数量和丰度对人体健康至关重要，肠菌数量少，丰度低与多种疾病相关。
3，肠道中的黏液素，应该是mucus glycans，意思是黏膜多糖，是肠黏膜上的多糖，根本就不属于肠道上的“肉”。有点危言耸听。
4，有益菌和有害菌都是相对的，可以互换的，人体肠道是一个生态系统，生态平衡是最好的，把肠道变成无菌或少菌就好像把热带雨林变成玉米地，是好是坏相信时间会评判。
5，人们对肠菌的认识才揭开冰山一角，它们与人体健康的关系我们知道的还非常非常少，现在就说“无用”，“多余”，显然是不负责任的。
6，“友菌”，“敌菌”与革兰氏染色的分类没有多少相关性，细菌里面包括多层分类，同是染色阴性或阳性，里面不同种或株的细菌功能差别巨大，就像同样是人，也分男人女人，好人坏人。
7，曾老师的个人经验，其实跟使用强效广谱抗生素的效果是一样的，用酒精把所有菌都杀灭，这样的结果，长期来看不会有好处。
8，Nature文章只是给出了饮食，生活习惯的建议，非常值得介绍。而红肉，饮酒和吸烟等会导致结肠癌，其中红肉大概6%，饮酒约5%，但没有搞清楚机制，谨慎起见，饮酒不应该被推荐。
9，非常期待曾老师给出如下内容的参考资料：在日常生活中经常吃大蒜、饮酒、喝醋的人，就可以归入这一类，他们的肠道很“干净”，基本处于“少菌”状态。
人体与微生物可以看作是处在一个大的生态系统种，它们之间不应该是相互杀死，应该是和谐共生，生态平衡。如果还走原来医疗的老路，把细菌赶尽杀绝，总有一天是两败俱伤，目前的重点是把菌和人之间的关系搞清楚，更好的了解她们，了解我们自己。
个人观点，希望跟曾老师探讨。
博主回复(2015-5-17 17:43)：我非常高兴跟你探讨！科普不能成为“一言堂”，应该有行家、名家参与。说实话，我看过的肠道菌群与疾病相关的文献已经不少了，写过的博文也有好多篇，但我的很多理念和做法是“超前”的，也有些是“实验性”的（只局限于本人），教科书上肯定找不到，文献中有的有，有的没有。
我先提出一个理念，看你是否能接受，然后再跟你逐条探讨，你看好吗？我认为，细菌是“万恶之首”，炎症是“百病之源”，现在几乎所有不明病因的疾病（如代谢病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病），都是有细菌脂多糖诱发的慢性低度炎症引起的，你同意吗？
[19]段云峰
谢谢曾老师回复。抱歉，我并不完全认同您的理念。
细菌与疾病的关系很奇妙，原来认为细菌致病，随着对人体微生物的认识，细菌对人的健康还有很多促进作用，人离不开细菌。不是有菌了会得病，而可能是菌的数量不合适致病，或者几种菌的数量没有配合好致病。自然界中，除了捕食关系，还有共生。
疾病的发生过程中有很多关键点，炎症只是其中一种，且细菌的致病产物不仅仅是脂多糖。的确，现在很多不明病因的疾病留给人很多的想像空间，但我认为不会都归因为细菌。如果是细菌引起的，那最简单，最直接的方式就是抗生素啊，而多年的实践发现，抗生素的使用引起了很多副作用，有些还很严重。
博主回复(2015-5-18 09:22)：不完全认同没关系，有的是时间，我会写专文逐条回答你的质疑。
[20]陈惊海关于细菌对人体健康的重要性和两面性，我目前赞同 [19]段云峰 2015-5-18 07:39 的观点。至于对付细菌，可不简单，决非抗菌素能使之就范的，更不是副作用的问题，而是人类对细菌只有招架之功，毫无还手之策。
博主回复(2015-5-18 23:51)：关于细胞的用处，我谈到过两点：一是提供某些维生素，二是作为免疫原锻炼免疫系统，防止得哮喘病。请补充细菌乃至其他微生物对人体的益处。
[21]陈惊海体内合成一氧化氮的另一个途径是通过 硝酸盐--亚硝酸盐--一氧化氮，其分解过程在口腔内由共生细菌完成。曾教授用酒精漱口，也会错杀有功之臣。得失永远是个难题呀。
Hezel, MP; Weitzberg, E (2013). "The oral microbiome and nitric oxide homoeostasis". Oral Diseases doi:10.1111/odi.12157.
博主回复(2015-5-19 08:20)：关于这个问题，我在一年前写过两篇博文谈及，请参阅：
http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-771990.html
http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-772188.html
博主回复(2015-5-19 05:59)：食物中含有硝酸盐和亚硝酸盐，可以由硝酸盐还原细菌转化成一氧化氮，但这种来源的一氧化氮不要也罢！为什么呢？因为太多的肠道硝酸盐还原菌可以合成一氧化氮，而且大量革兰氏阳性菌也可以用它们特有的bNOS合成一氧化氮。一氧化氮浓度太高会有什么后果？你懂的！
早在一年前，我就曾发表多篇博文谈及口腔细菌对健康的危害（ 如何解读“漱口水升高血压”？ 口腔不卫生，风湿惹上身 可恶的牙病与牙周细菌），敬请参阅。我暂不打算就以上每个问题逐一进行回答，以后我会针对肠道细菌与健康的关系陆续发表系列文章，敬请关注。
今天我仅针对肠道细菌与致癌风险做出一些评论，因为刚刚读到一篇最新文献，已经把我想说的话阐述得淋漓尽致。同时，肠道菌群的宏基因组测序数据也充分显示了肠道细菌与疾病（包括癌症）风险的相关性。
肠道细菌：少则有益，多则有害
首先要澄清一下我的观点。人需不需要微生物？我的回答是：当然需要！因为人生活在一个有菌的世界，而不是真空中，若人的免疫系统从不接触微生物，那就很难完成正常发育，这样会在成长过程中罹患过敏症。
其次，肠道细菌在肠道的定居或多或少会刺激免疫反应诱发炎症，一些分解人体不能利用的纤维素的细菌，可以合成短链脂肪酸（SCFA）（如产丁酸菌）帮助消除炎症，并防止发胖，因而对人体是有益的。
不过，我仍然坚持“细菌越少越好”的观点，因为已有明确证据显示肠道细菌过多造成的微生态不平衡是导致炎症性肠病（IBD）、自身免疫病和肥胖的主因。最近几年来，有关肠道细菌与肠癌发生之间的关系越来越明确。
肠道微生态——“菌膜”
现在通常将微生物群落的集聚现象用“菌膜”或“生态膜”（biofilm）描述，而该群落的组成主要取决于食物的种类等环境因素。例如，有人对欧盟国家儿童与非洲布基纳法索儿童的肠道细菌组成进行比较，结果发现二者完全不同（Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa）。
由上图可见，非洲儿童的肠道细菌以拟杆菌门（Bacteroidetes）的细菌为主，而欧盟儿童的肠道细菌则以厚壁菌门（Firmicutes）的细菌为主。目前对两大门类细菌的功能定位尚有争议，一种说法是拟杆菌为“瘦菌”，厚壁菌为“肥菌”（Geographical variation of human gut microbial composition）。
已经发现，肠癌的风险因细菌合成的代谢产物的增加而升高，而这个结局恰恰是通过微生物之间的“食物链”实现的。我理解菌膜就相当于动植物中的食物链，同样存在复杂的蚕食、滋养关系。
菌膜与肠癌的代谢联系
5月7日在《细胞——代谢》（Cell Metabolism）刚发表的一篇最新论文，详细介绍了菌膜与肠癌代谢联系的研究结果，只是暂时还看不到全文，但从要点、摘要和图示，可以大致窥见此文端倪。
本文的结论是：（1）肠道粘膜的菌膜改变癌症代谢；（2）在有菌膜的组织中N1, N12-二乙酰精胺含量显著升高；（3）菌膜可创造有利于大肠细胞致癌转化的条件；（4）全同位素代谢物组学证实了N1, N12-二乙酰精胺的代谢命运。
Short Article
Metabolism Links Bacterial Biofilms and Colon Carcinogenesis
Publication stage: In Press Corrected Proof
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Summary
Bacterial biofilms in the colon alter the host tissue microenvironment. A role for biofilms in colon cancer metabolism has been suggested but to date has not been evaluated. Using metabolomics, we investigated the metabolic influence that microbial biofilms have on colon tissues and the related occurrence of cancer. Patient-matched colon cancers and histologically normal tissues, with or without biofilms, were examined. We show the upregulation of polyamine metabolites in tissues from cancer hosts with significant enhancement of N1, N12-diacetylspermine in both biofilm-positive cancer and normal tissues. Antibiotic treatment, which cleared biofilms, decreased N1, N12-diacetylspermine levels to those seen in biofilm-negative tissues, indicating that host cancer and bacterial biofilm structures contribute to the polyamine metabolite pool. These results show that colonic mucosal biofilms alter the cancer metabolome to produce a regulator of cellular proliferation and colon cancer growth potentially affecting cancer development and progression.
以上研究得出的结论很清楚，有菌膜的肠粘膜N1, N12-二乙酰精胺升高，而无菌膜（抗生素处理）的肠粘膜N1, N12-二乙酰精胺降低。肠粘膜的菌膜可改变癌细胞代谢，从而合成细胞增殖与肠癌生长的调节剂，最终影响癌症的发展和演进。
硫酸还原菌可能是诱发肠癌的“元凶”
回溯以往研究发现，N1, N12-二乙酰精胺早已作为肿瘤标志而成为多种肿瘤的诊断指标，但已有证据只能证明其促增殖特性，尚无法证明它可以诱发肠癌。不过，很早就已经发现，肠道中的硫化氢还原菌（SRB）合成的高浓度硫化氢可能是肠癌的诱因。
我在“蓝带”中隐藏的长寿秘密 一文中写道：肠道产生的硫化氢可以直接损伤肠粘膜细胞DNA，并诱发肠癌（Mol Cancer Res-2007-Attene-Ramos-455-9.pdf）。那么，SRB在菌膜食物链中处在一个什么位置呢？
如前所述，拟杆菌与厚壁菌在肠道中几乎各占“半壁江山”，而其中的多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）对食物中的有机硫成分“情有独钟”，它们合成的硫酸酯则为硫酸还原菌（如D.piger）提供了紧缺的营养，使之在肠道中过度繁茂而大量合成硫化氢。
当硫化氢浓度较低时，可以促进抗氧化、代谢改善和细胞长寿。相反，若硫化氢浓度太高，就会诱发DNA损伤和基因突变，从而大大提高患肠癌的风险。因此，硫化氢也像一氧化氮一样是一把“双刃剑”。
临床证据表明，20%的大肠癌患者携带DNA错配修复缺陷，暗示高浓度硫化氢等致癌剂导致基因突变后，其大肠细胞因DNA修复功能缺陷无法抑制基因突变而造成癌变。
另外，动物实验结果表明，梭菌、、粪肠球菌、大肠杆菌引起的肠道炎症也是大肠癌发生的可能诱因（521S10a.pdf）。
综上所述，有关肠癌诱发因素的轮廓已经初步显现出来：多形拟杆菌提供的硫酸酯促进了SRB的过度生长，从而大量释放硫化氢，导致DNA损伤和基因突变，于是细胞发生癌变。同时，菌膜的存在导致N1, N12-二乙酰精胺合成，加速肠癌的发展和转移。
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