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一般来说,只要看一看某个人的面容和神态,就可以大致猜出他(她)的年龄,但由于遗传背景、生活经历、营养状况等方面的差异,有些人看起来青春常驻,而有些人似乎未老先衰,但谁也无法肯定一个人的外表是否与他(她)的寿命有必然联系,也许青春常驻者不一定长寿,而未老先衰者也不一定短命。
那么,身体内是否有一种准确记录人生经历并确定寿命长短的“时光机器”呢?答案是肯定的。在每个人的细胞核内都有46条染色体,每条染色体的末端都有一段称为“端粒”的结构,它的长短决定了细胞的寿命,但不一定决定个体的寿命。
为什么说端粒长度只决定细胞寿命而不决定个体寿命呢?这是因为人体内既有正常细胞,也有癌细胞,还有端粒越老越长的精细胞,其中癌细胞是“永生”的,它不仅不能延长人的寿命,反而会让人早夭。不过,对于正常细胞(如白细胞)而言,端粒越长,寿命也就越长。
有趣的是,癌细胞与正常细胞维持端粒长度的机理完全不同,癌细胞的长端粒是基于端粒酶活性升高,而正常细胞的长端粒是基于端粒缩短速度减慢。也就是说,癌细胞是主动延长端粒,而正常细胞是避免端粒异常缩短。
假如能减缓端粒缩短速度,也就意味着能延长细胞的寿命,进而延长个体的寿命。那么,导致端粒缩短的主要原因是什么呢?答案是:氧化损伤!细胞内外环境中的活性氧(ROS)可造成DNA的氧化损伤,而线粒体老化产生的大量ROS正是让细胞早衰的根本原因。
那么,有没有什么办法减少线粒体过量产生ROS呢?答案也是肯定的。最有效的办法就是用新生的线粒体替换衰老线粒体,这样它们就不产生或很少产生ROS,对端粒的损害也就减轻了,细胞乃至个体的寿命当然就会随之延长。
如何能让新线粒体替换旧线粒体呢?有一种很简单的方法,那就是先“摧毁”衰老线粒体,强迫细胞再生线粒体,“老的不去,新的不来”。比如,用一种被称为“解偶联剂”的2,4-二硝基苯酚(DNP)阻断电子传递链和抑制ATP合成,细胞就不得不重新产生线粒体了。
可是,DNP的毒副作用很大,过去虽曾试用过,但如今早已被淘汰。值得庆幸的是,目前已知至少还有两种既简单又无害的促进线粒体再生的方法:一是节食,二是锻炼。为什么节食和锻炼能促进线粒体再生呢?这是因为在节食和锻炼过程中都能产生一氧化氮,而一氧化氮可以结合线粒体呼吸链上的细胞色素c氧化酶,同样导致电子传递中断,ATP合成被抑制,最终刺激线粒体再生。
这也就是说,节食与锻炼只是解决问题的表象,而解决问题的实质和核心是一氧化氮。大家注意了,节食与锻炼产生的一氧化氮(微量)来自内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS),而病原体诱导产生的一氧化氮(超量)来自细胞因子诱导一氧化氮合酶(iNOS),两者的生理功能完全不同。有人可能会问:既然一氧化氮有此生理作用,那么补充外源一氧化氮是否有相同效果呢?我可以告诉你们,只要浓度适当,确实有类似的效果。
我说这话绝对不是“拍脑袋”信口开河,而是自己亲自用实验验证过的。比如,我们分别用一氧化氮供体——硝普钠和一氧化氮前体——精氨酸注射小鼠肌肉,结果发现延长端粒的效果完全可以与节食媲美,而且节食需要持续几个月,而药物注射发挥作用只要几天。
最令我们兴奋的是青蒿素居然也像节食、硝普钠或精氨酸那样,可以大大延缓小鼠端粒的缩短速度。这是继我们首次发现青蒿素能延长酵母寿命后,又再次发现青蒿素能延长小鼠端粒长度。这项研究成果已于今天在线发表于Peer J上(Artemisinin mimics calorie restriction to trigger mitochondrial biogenesis and compromise telomere shortening in mice)。如果你无法下载全文或下载不畅,可点击以下PDF文档下载:peerj-822.pdf(PDF版更漂亮)。
我们之所以能发现青蒿素如此神奇的功效,并不是我们有多聪明,而是得益于我们前几年的一次偶然发现:青蒿素能结合血红素而烷化血红素蛋白,包括一氧化氮合酶、过氧化氢酶、细胞色素c氧化酶等。因此,低剂量青蒿素可以像一氧化氮那样结合细胞色素c氧化酶,并阻断电子传递,促进线粒体再生。不过,在此过程中,发生着包括信号转导在内的一系列复杂事件。
(1)线粒体再生:青蒿素阻断电子传递,ATP(能量通货)和NADH(还原力)生成受阻,AMP/ATP之比和NAD/NADH之比双双升高。这个被称为“线粒体解偶联”的过程,可活化AMPK和SIRT1,随后再活化PGC-1α,从而促进线粒体蛋白质合成和线粒体增生。
(2)抗氧化:在电子传递链被青蒿素中断后,电子被迫传给分子氧生成超氧阴离子,激活线粒体中的SIRT3转录因子,并上调线粒体内的锰型超氧物歧化酶(Mn-SOD)表达,该酶可催化超氧阴离子生成过氧化氢,从而诱导过氧化氢酶及过氧化物酶表达,最终清除ROS。
(3)下调DNA修复蛋白表达:由于抗氧化系统的激活,抗氧化酶活性的升高,导致ROS含量大幅降低,进而对DNA的伤害也显著减少,于是DNA修复蛋白的表达也随之下调,其中就包括肿瘤抑制蛋白,如BRCA1和p53等。
(4)端粒缩短速度延缓:这是上述一系列过程的必然的逻辑结果,氧化胁迫减弱,DNA无损伤,端粒长度维持不变,染色体的完整性与稳定性得以保持,长寿就是如此炼成的!
(5)一氧化氮信号转导:青蒿素、精氨酸、硝普钠、过氧化氢等节食模拟物都能沿着如下信号转导通路激活eNOS,用于合成一氧化氮和促进线粒体增生:AMPK→Rac1→Akt→eNOS。白藜芦醇之所以表现长寿效应,是因为它是SIRT1的激活剂,可促进线粒体新生。同样,二甲双胍(甲福明)和阿司匹林作为AMPK的激活剂也能促进一氧化氮合成及线粒体新生,因而也表现延寿的潜力。
这项研究的一个理论“亮点”是首次把线粒体再生与染色体端粒缩短现象联系起来,而且肯定了饱受争议的热量限制与线粒体再生的因果关系。该研究结果的应用价值在于启发人们:世界上虽无“长生不老药”,但人的寿命是可以通过改变生活方式(节食、锻炼)或药物(青蒿素、精氨酸等)干预而适度延长的。
一言以蔽之,线粒体是“青春之泉”所在地,而一氧化氮就是“青春之泉”!
附注:在该文初审时,评审者认为我们没有线粒体再生的证据,相关结论属于臆测,但并没建议我们补充实验。不过,我们很快通过实验获得3条铁的证据:青蒿素、精氨酸、硝普钠、过氧化氢(节食模拟物)都能提高一氧化氮含量;节食模拟物也能升高ATP水平;节食模拟物还能增加线粒体数目。这篇论文的初稿早在去年就以预印本形式发表了(Artemisinin mimics calorie restriction to initiate antioxidative responses and compromise telomere shortening),但显然缺乏这3条铁证。这篇正式发表的文章的审稿过程现已记录在案并公开展示,欢迎有兴趣者前往浏览并评论(Peer Review History)。
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