一般来说，只要看一看某个人的面容和神态，就可以大致猜出他（她）的年龄，但由于遗传背景、生活经历、营养状况等方面的差异，有些人看起来青春常驻，而有些人似乎未老先衰，但谁也无法肯定一个人的外表是否与他（她）的寿命有必然联系，也许青春常驻者不一定长寿，而未老先衰者也不一定短命。

那么，身体内是否有一种准确记录人生经历并确定寿命长短的“时光机器”呢？答案是肯定的。在每个人的细胞核内都有46条染色体，每条染色体的末端都有一段称为“端粒”的结构，它的长短决定了细胞的寿命，但不一定决定个体的寿命。

为什么说端粒长度只决定细胞寿命而不决定个体寿命呢？这是因为人体内既有正常细胞，也有癌细胞，还有端粒越老越长的精细胞，其中癌细胞是“永生”的，它不仅不能延长人的寿命，反而会让人早夭。不过，对于正常细胞（如白细胞）而言，端粒越长，寿命也就越长。

有趣的是，癌细胞与正常细胞维持端粒长度的机理完全不同，癌细胞的长端粒是基于端粒酶活性升高，而正常细胞的长端粒是基于端粒缩短速度减慢。也就是说，癌细胞是主动延长端粒，而正常细胞是避免端粒异常缩短。

假如能减缓端粒缩短速度，也就意味着能延长细胞的寿命，进而延长个体的寿命。那么，导致端粒缩短的主要原因是什么呢？答案是：氧化损伤！细胞内外环境中的活性氧（ROS）可造成DNA的氧化损伤，而线粒体老化产生的大量ROS正是让细胞早衰的根本原因。

那么，有没有什么办法减少线粒体过量产生ROS呢？答案也是肯定的。最有效的办法就是用新生的线粒体替换衰老线粒体，这样它们就不产生或很少产生ROS，对端粒的损害也就减轻了，细胞乃至个体的寿命当然就会随之延长。

如何能让新线粒体替换旧线粒体呢？有一种很简单的方法，那就是先“摧毁”衰老线粒体，强迫细胞再生线粒体，“老的不去，新的不来”。比如，用一种被称为“解偶联剂”的2,4-二硝基苯酚（DNP）阻断电子传递链和抑制ATP合成，细胞就不得不重新产生线粒体了。

可是，DNP的毒副作用很大，过去虽曾试用过，但如今早已被淘汰。值得庆幸的是，目前已知至少还有两种既简单又无害的促进线粒体再生的方法：一是节食，二是锻炼。为什么节食和锻炼能促进线粒体再生呢？这是因为在节食和锻炼过程中都能产生一氧化氮，而一氧化氮可以结合线粒体呼吸链上的细胞色素c氧化酶，同样导致电子传递中断，ATP合成被抑制，最终刺激线粒体再生。

这也就是说，节食与锻炼只是解决问题的表象，而解决问题的实质和核心是一氧化氮。大家注意了，节食与锻炼产生的一氧化氮（微量）来自内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS），而病原体诱导产生的一氧化氮（超量）来自细胞因子诱导一氧化氮合酶（iNOS），两者的生理功能完全不同。有人可能会问：既然一氧化氮有此生理作用，那么补充外源一氧化氮是否有相同效果呢？我可以告诉你们，只要浓度适当，确实有类似的效果。

我说这话绝对不是“拍脑袋”信口开河，而是自己亲自用实验验证过的。比如，我们分别用一氧化氮供体——硝普钠和一氧化氮前体——精氨酸注射小鼠肌肉，结果发现延长端粒的效果完全可以与节食媲美，而且节食需要持续几个月，而药物注射发挥作用只要几天。

最令我们兴奋的是青蒿素居然也像节食、硝普钠或精氨酸那样，可以大大延缓小鼠端粒的缩短速度。这是继我们首次发现青蒿素能延长酵母寿命后，又再次发现青蒿素能延长小鼠端粒长度。这项研究成果已于今天在线发表于Peer J上（Artemisinin mimics calorie restriction to trigger mitochondrial biogenesis and compromise telomere shortening in mice）。如果你无法下载全文或下载不畅，可点击以下PDF文档下载：peerj-822.pdf（PDF版更漂亮）。

我们之所以能发现青蒿素如此神奇的功效，并不是我们有多聪明，而是得益于我们前几年的一次偶然发现：青蒿素能结合血红素而烷化血红素蛋白，包括一氧化氮合酶、过氧化氢酶、细胞色素c氧化酶等。因此，低剂量青蒿素可以像一氧化氮那样结合细胞色素c氧化酶，并阻断电子传递，促进线粒体再生。不过，在此过程中，发生着包括信号转导在内的一系列复杂事件。

（1）线粒体再生：青蒿素阻断电子传递，ATP（能量通货）和NADH（还原力）生成受阻，AMP/ATP之比和NAD/NADH之比双双升高。这个被称为“线粒体解偶联”的过程，可活化AMPK和SIRT1，随后再活化PGC-1α，从而促进线粒体蛋白质合成和线粒体增生。

（2）抗氧化：在电子传递链被青蒿素中断后，电子被迫传给分子氧生成超氧阴离子，激活线粒体中的SIRT3转录因子，并上调线粒体内的锰型超氧物歧化酶（Mn-SOD）表达，该酶可催化超氧阴离子生成过氧化氢，从而诱导过氧化氢酶及过氧化物酶表达，最终清除ROS。

（3）下调DNA修复蛋白表达：由于抗氧化系统的激活，抗氧化酶活性的升高，导致ROS含量大幅降低，进而对DNA的伤害也显著减少，于是DNA修复蛋白的表达也随之下调，其中就包括肿瘤抑制蛋白，如BRCA1和p53等。

（4）端粒缩短速度延缓：这是上述一系列过程的必然的逻辑结果，氧化胁迫减弱，DNA无损伤，端粒长度维持不变，染色体的完整性与稳定性得以保持，长寿就是如此炼成的！

（5）一氧化氮信号转导：青蒿素、精氨酸、硝普钠、过氧化氢等节食模拟物都能沿着如下信号转导通路激活eNOS，用于合成一氧化氮和促进线粒体增生：AMPK→Rac1→Akt→eNOS。白藜芦醇之所以表现长寿效应，是因为它是SIRT1的激活剂，可促进线粒体新生。同样，二甲双胍（甲福明）和阿司匹林作为AMPK的激活剂也能促进一氧化氮合成及线粒体新生，因而也表现延寿的潜力。

这项研究的一个理论“亮点”是首次把线粒体再生与染色体端粒缩短现象联系起来，而且肯定了饱受争议的热量限制与线粒体再生的因果关系。该研究结果的应用价值在于启发人们：世界上虽无“长生不老药”，但人的寿命是可以通过改变生活方式（节食、锻炼）或药物（青蒿素、精氨酸等）干预而适度延长的。

一言以蔽之，线粒体是“青春之泉”所在地，而一氧化氮就是“青春之泉”！

       附注：在该文初审时，评审者认为我们没有线粒体再生的证据，相关结论属于臆测，但并没建议我们补充实验。不过，我们很快通过实验获得3条铁的证据：青蒿素、精氨酸、硝普钠、过氧化氢（节食模拟物）都能提高一氧化氮含量；节食模拟物也能升高ATP水平；节食模拟物还能增加线粒体数目。这篇论文的初稿早在去年就以预印本形式发表了（Artemisinin mimics calorie restriction to initiate antioxidative responses and compromise telomere shortening），但显然缺乏这3条铁证。这篇正式发表的文章的审稿过程现已记录在案并公开展示，欢迎有兴趣者前往浏览并评论（Peer Review History）。