从非酒精性脂肪肝病（NALFD）到非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝硬化、门脉高压症和肝细胞肝癌是一个连续过程，这一过程表面上似乎是由肥胖性低度炎症诱发的，但实际上还是受肠道菌群调节的结果。但是，也有证据表明，肠道菌群的代谢产物可以直接诱发肝细胞DNA突变而引发肝细胞肝癌。这就引出了肝癌究竟是“一步”诱发产生还是“多步”发展而成的争论，也就同时留下了肥胖、脂肪肝和肝癌因果关系的问题。

还有一种观点认为，癌症起源于胰岛素及胰岛素样生长因子（IGF）的促细胞增殖作用，而肥胖者往往表现高胰岛素血症和高IGF血症，因而才会并发胰岛素抵抗乃至2型糖尿病。另一种观点认为，高胆固醇血症是促进乳腺癌发生的元凶。此外，肥胖导致的表观遗传模式的变化也表现出致癌倾向。

总之，肥胖是否直接致癌并无定论，有的仅仅是与肠道菌群有关，有的则是与肥胖的并发症（如糖尿病）有关。本文将围绕目前已经掌握的部分最新资料谈谈脂肪肝的发病原因及肝癌的致病机理，其细节将根据后续研究进展不断更新或修改，也希望抛砖引玉，引发同行间展开有益的讨论。

侏儒症患者既不生癌也不得糖尿病的启示

厄瓜多尔糖尿病研究专家Jaime Guevara-Aguirre长期研究莱伦氏综合症与糖尿病及癌症的关系。他惊奇地发现，这种因生长激素受体缺陷导致的侏儒症让患者终生既不生癌也不得糖尿病。下面两张照片是他与患者分别在1988年和2009年的合影。

令人不解的是，莱伦综合症能使人肥胖，而肥胖正是糖尿病的危险因子，但他们的血糖水平却很低，而且对胰岛素高度敏感。有趣的是，将患者与正常人的血清用过氧化氢处理，结果患者血细胞中的DNA损伤比正常人血细胞中的DNA损伤小，这就意味着患者生癌的可能性也比正常人小。目前对此的解释是：生长激素与IGF是同步升高的，正是这两种激素促进了癌细胞的生长（Leslie 2011）。

胰岛素和IGF是癌细胞生长的促进因子

对胰岛素抵抗的肥胖者通常都有高胰岛素血症及高IGF血症，而肥胖可以诱发乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾细胞癌和腺癌多种癌症。在前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌细胞表面，确实存在大量胰岛素受体，而癌细胞表面的IGF受体比正常细胞多出2-3倍。于是，人们就将高胰岛素血症及高IGF血症与癌症高发联系起来。

胰岛素与IGF通过激活PI3K途径促进葡萄糖转运到细胞内，而抑癌基因PTEN则能拮抗PI3K的作用。当PTEN突变而使PI3K过度激活时，细胞就能大量摄取葡萄糖进行无氧呼吸（Warburg效应），其代谢活性提高10-20倍。如此一来就会产生更多的活性氧自由基，使DNA损伤大幅增加，因而致癌性明显增强（Taubes 2012a）。

降低胰岛素水平的二甲双胍也能抗癌

一项为期10年的长期跟踪研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者与注射胰岛素或服用磺酰脲的胰岛素患者比较，前者的癌症发生率比后者低25%-40%。二甲双胍表面上是降低血液中的胰岛素浓度，但实际上是由于它激活了肝细胞AMPK而降低血糖浓度的结果。因此，二甲双胍的抗癌功效是通过先降低血糖浓度后降低胰岛素浓度体现出来的。这一结果是对上述胰岛素致癌理论的有力支持（Taubes 2012b）。

胆固醇是乳腺癌的元凶

某些肿瘤可能是由特殊的激活因子诱导的。比如，乳腺癌细胞存在大量雌激素受体（ER），而胆固醇的中间代谢产物27-羟基胆固醇（27HC）具有类雌激素功能，因而可以刺激乳腺细胞的异常增殖。在乳腺癌细胞中，一种细胞色素P450酶系——CYP27A1活性很高，可以将胆固醇高效转化为27HC。因此，CYP27A1应该是一个开发乳腺癌治疗药物的理想药靶。他丁类药物（statins）则能抑制肥胖者形成高胆固醇血症（Kaiser 2013）。

脱氧胆酸作为基因诱变剂

一年以前，日本科学家在Nature发表的一篇论文指出：肥胖小鼠的肠道细菌将胆酸代谢成脱氧胆酸，而脱氧胆酸可造成肝细胞DNA损伤并诱发基因突变，最终可引起肝细胞发生癌变。相反，阻断肥胖小鼠肠道脱氧胆酸合成或减少肠道细菌数量，可有有效抑制肝细胞肝癌的发生（Yoshimoto et al. 2013）。尽管这篇文章强调研究结果来自肥胖小鼠，但从实验程序可知致癌原因并不能直接归咎于肥胖本身，而是肠菌及其代谢产物作用的结果。

致癌的表观遗传效应

一项最新研究结果显示，肥胖而不是饮食导致肠上皮细胞发生类似癌细胞那样的表观遗传学变化，即肥胖引起结肠癌信号转导途径基因启动子区段的组蛋白修饰，同时结肠特异启动子区段的组蛋白标记却消失（Li et al. 2014）。

NALFD和NASH的病因

美国耶鲁大学医学院的研究人员在Nature发表论文指出，在炎症小体缺陷型（NLRP3/6）小鼠的肠道中，属于拟杆菌门的Prevotellaceae科及TM7门的细菌数目增加，而属于厚壁菌门乳杆菌属的细菌数目减少，其结果是其肝脏中的α肿瘤坏死因子（TNFα）水平异常升高，并从NALFD阶段快速进展到NASH阶段。有趣的是，将这种NASH小鼠与正常小鼠圈养在一个笼子里，结果正常小鼠也相继出现了肝脏脂肪沉积、葡萄糖不耐受和肥胖等症状。因此，这个研究证实，NALFD、NASH和肥胖都是肠道菌群失调所致，而肠菌组成取决于宿主免疫系统与微生物之间的相互作用（Henao-Meijia et al. 2012）。

另一项由日本科学家完成的研究也为上述结果提供了佐证：细菌细胞壁脂多糖（LPS）是触发肝细胞从NALFD向NASH转变的推动力，而没有细菌LPS存在的话，肝脏是不会形成脂肪肝的。在脂肪细胞分泌的瘦素（leptin）的协同作用下，LPS通过诱导CD14和STAT3可促进肝细胞大量产生促炎细胞因子，结果便引起肝炎和肝纤维化（Imajo et al. 2012）。

在人肠道中，厚壁菌门的Erysipelotrichi与脂肪肝的发生关系密切，该肠菌分泌的酶与肠道本身的酶共同作用可将胆碱降解为有毒的三甲胺，而三甲胺在肝脏则被转变成三甲胺-N-氧化物。这个转化过程降低了胆碱的生物利用度，因而促进了脂肪肝的形成。

总结

通过以上分析，联系到前面的介绍，我们并不能肯定肥胖与癌症之间存在直接的因果关系，但肠道细菌失调或其产物引起的一系列致病效应倒是给人留下深刻印象。不过，肥胖致癌的证据链还不清晰，很多研究结论也很模糊。就我本人的理解，更倾向于认为癌症发生的第一步应该是多种原因引起的慢性炎症以及由此引起的缺氧、血管新生和组织增殖效应，其中胰岛素、细胞因子等均作为肿瘤微环境发挥促进肿瘤发生的作用。

毫无疑问，相关研究有待继续深入，以便了解癌症、糖尿病、心血管病究竟是肥胖的并发症还是后遗症，并尽早厘清癌症发生的确切机理及其与致癌因素的关系究竟是“多因一效”还是“一因多效”，为预防癌症发生及解除癌症患者痛苦打下基础。

主要参考文献

Leslie M., Growth defects blocks cancer and diabetes. Science 331, 837 (2011).

Taubes G., Unreveling the obesity-cancer connection. Science 335, 28-32 (2012).

Henao-Meijia J. et al., Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NALFD and obesity. Nature 482, 179-185 (2012).

Imajo K. et al., Hyperresponsibility to low-does endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metabolism 16, 44-54 (2012).

Taubes G., Cancer prevention with a diabetes pill? Science 335, 29 (2012).

Kaiser J., Cholesterol forges link between obesity and breast cancer. Science 342, 1028 (2013).

Yoshimoto S. et al., Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 499, 97–101 (2013).

Nelson ER. et al., 27-Hydroxycholesterol links hypercholesterolemia and breast cancer pathophysiology.Science 342, 1094-1098 (2013).

Li R. et al., Obesity, rather than diet, drives epigenomic alterations in colonic epithelium resembling cancer progression. Cell Metabolism 19, 702–711 (2014).