“肥胖不是病”的说法，有人同意，有人反对，关键在于人们对肥胖究竟是炎症发生的原因还是结果的认识有分歧。最近有人将小鼠瘦素基因或瘦素受体基因敲除后获得肥胖小鼠，其体内促炎及抗炎细胞因子水平并不发生明显变化，而且也不会诱发骨关节炎，这说明肥胖并不是炎症的诱发因素（肥胖不是骨关节炎的病因）。

实际上，肥胖与其他炎症性疾病（包括2型糖尿病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病）都属于肠道微生物生态失调（dysbiosis of gut microbiota）的并发症，或者说肥胖不是其他炎症性疾病的后遗症。因此，我对“肥胖是多种疾病的高危因素”的提法也表示质疑，而所谓肥胖的后遗症实际上是脂肪酸引起的，但一定有细菌的参与。

“健康”的肥胖与“不健康”的肥胖

文献上早就有健康肥胖与不健康肥胖的提法，而且基本认同以肥胖者是否出现胰岛素抵抗作为其分界线。例如，那些BMI达到肥胖标准的人，只要他们仍对胰岛素敏感，就可以归入健康的肥胖之列，反之就被归入不健康的肥胖之列。

前已叙及，肥胖是瘦素抵抗的结果，而胰岛素抵抗又是2型糖尿病的“前奏”，由于肥胖与2型糖尿病都是炎症损伤导致的并发症，因而可以说无炎症的肥胖是健康的肥胖，而有炎症的肥胖才是不健康的肥胖。凡是生理因素引起的肥胖（如女性孕期肥胖及雌激素过多性肥胖）都是健康的肥胖（生理性肥胖），而由肠菌失调造成下丘脑免疫损伤引起的肥胖则是不健康的肥胖（病理性肥胖）。

因此，“肥胖不是病”的说法不严谨，正确的表述应该是“并不是所有肥胖都是病”或“有些肥胖是病”。

肥胖的“渐进性”与“时限性”

肥胖是不是病，并不是看肥胖的程度，而是看引起肥胖的原因。正如从胰岛素敏感到胰岛素抵抗再到2型糖尿病是一个缓慢进展的过程一样，从瘦素敏感到瘦素抵抗再到肥胖症也是循序渐进的。一方面，瘦素受体的免疫损伤是从“部分”到“全体”，另一方面，受损的瘦素受体也有一个不断修复及更新的过程。此外，机体还能针对瘦素受体损伤做出适当的响应，如提高瘦素的浓度。

下丘脑的炎症损伤并非不可逆，只要肥胖者改变生活方式，其肠菌组成就会发生变化。比如，肥胖者从肉食改为素食，就会使拟杆菌增加，厚壁菌减少，使两者保持平衡状态。如果肥胖者注意保持饮食品种的多样性，其肠菌组成就会恢复正常。总的结果是，肠道粘膜免疫压力降低，慢性炎症减弱或消除，下丘脑功能恢复，肥胖现象缓解。

细菌脂多糖是组织缺氧的肇因

革兰氏阴性细菌细胞壁特有的脂多糖（LPS）不仅可以渗入血液，而且可以渗透进入任何组织空间，由此激活体液及细胞免疫而发挥杀菌功能。其中，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素1β（IL-1β）的大量释放，可以激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS）合成一氧化氮（NO），从而通过与氧的竞争性结合导致代谢性缺氧。

一项最新研究发现，肥胖小鼠及人体脂肪组织中的血红素氧合酶1（HO-1）被LPS激活，并且它被认为是胰岛素抵抗形成的重要原因。不过，研究人员并未解释为何HO-1会在肥胖者体内被激活，关键是他们没有注意到HO-1在分解血红素的过程中能释放出一氧化碳（CO），而CO跟NO一样可以与氧竞争性结合造成缺氧。

最近还有一篇文章对缺氧产生的原因有不同的解释，他们认为来自高脂饮食的饱和脂肪酸直接激活脂肪组织的线粒体内膜蛋白——腺甘酸转位酶2（ANT2），使内膜发生质子渗透而导致非偶联呼吸（uncoupled respiration），结果使呼吸功能大幅提高，氧气消耗大量增加，于是使脂肪组织出现相对缺氧。

缺氧诱导因子促进血管形成与淋巴细胞浸润

组织缺氧的结果是激活缺氧诱导因子1α（HIF-1α），它是促进许多缺氧相关酶蛋白如血管内皮细胞生长因子（VEGF）基因表达的转录因子。在它的作用下，组织内出现血管新生，而免疫细胞及促炎细胞因子也能随着血流进入缺氧组织，包括下丘脑（引起瘦素抵抗）、关节滑膜（引起类风湿性关节炎）、肝脏（引起脂肪肝、肝癌）等。

脂肪组织的低度炎症曾被认为是肥胖后遗症的主因，但最新研究表明，脂肪细胞炎症不仅没有坏处，反而还有好处，因为它是脂肪组织扩充与重塑所必需的，否则会造成内脏脂肪组织增殖受阻，这将削弱肠道屏障功能，促进脂肪肝形成，导致代谢功能失调（下图）。

我一直纠结于为什么脂肪要沉积在内脏的问题，并曾经设想内脏脂肪可能用来为免疫细胞杀伤细菌提供能量。现在终于找到了答案：内脏脂肪的存在是为了防止细菌或LPS从肠道“渗漏”进入血液及组织中！

综上所述，肥胖中炎症的原发位点是肠道，而炎症效应可在不同组织表现出来。关于慢性低度炎症诱发非酒精性脂肪肝病、脂肪肝炎、肝细胞肝癌的致病机理，且听下回分解。

主要参考文献

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Jia A et al. (2014) Increased Adipocyte O2 Consumption Triggers HIF-1a, Causing Inflammation and Insulin Resistance in Obesity. Cell 158: 25-40

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