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关于这个命题,我只想说关键的3句话,并稍作解释,以便让非专业人士对最近一则科学新闻有一个客观认识和正确理解。我不做结构生物学方面的研究,对别人的突破成就不会存任何“酸葡萄”心理,我的判断仅仅基于我掌握的科学知识,也希望行家补充并斧正。
靶向GLUT1“饿死”癌细胞的想法是新颖的
实际上,“饿死”癌细胞的想法很早就有了,最早由哈佛大学佛克曼教授于1971年提出,比如通过单克隆抗体中和内皮细胞生长因子(VEGF),就能抑制肿瘤血管生成,切断肿瘤细胞的血液及营养供应。这种抗肿瘤疗法被称为“抗肿瘤血管生成疗法”,也被形象地称为“饥饿疗法”。1994年哈佛大学癌症研究中心采用该疗法一举治愈7只Lewis肺癌小鼠。目前,“抗肿瘤血管生成+抗肿瘤细胞增殖”的“A+治疗方案”已在全国各个城市的医院普及。
不过,以GLUT1为靶点,在阐明其构效关系的基础上,开发出特异性抑制剂来阻断葡萄糖转运至癌细胞,让癌细胞因缺乏营养供给而无法生存的想法,本人还是第一次听说,但不排除有人更早提出这个新思路。
靶向GLUT1“饿死”癌细胞的设想是有科学依据的
GLUT是哺乳动物细胞膜上镶嵌的“葡萄糖转运蛋白”(glucose transporter)的统称,它们可以作为载体用于以易化扩散(facilitated diffusion)方式将细胞外葡萄糖或其他六碳糖(己糖)跨膜转运至细胞内。在酵母中,类似的葡萄糖转运蛋白被称为“己糖转运蛋白”(hexose transporter),缩写为Hxt。目前,在动物及人体内已发现3大类共13种GLUT,并且对其中属于第1大类的GLUT1-GLUT4比较了解。已知GLUT1分布在所有细胞表面,它是维持低水平基础葡萄糖供应所必需的。由于癌细胞以糖酵解(无氧呼吸)为主,其耗糖量远远大于以有氧呼吸为主的正常细胞,因此采用靶向GLUT1的“饥饿疗法”可以让癌细胞摄取的葡萄糖急剧减少,因而能选择性杀死癌细胞,而对正常细胞影响较小。
GLUT1“饥饿疗法”可能有一定局限性,而且离实际应用还很遥远
不同GLUT分布在不同细胞,行使相同或不同功能,比如单糖运输、己糖运输、双向运输等,而每种细胞上分布着不止一种类型的GLUT,这就使得GLUT1的功能被抑制后,其他GLUT将代偿其功能。以GLUT3为例,它主要分布在神经元和胎盘组织,当脑瘤患者神经元上的GLUT1被抑制后,仍然可以依赖GLUT3摄取葡萄糖,因此癌细胞还能继续生长。同时,GLUT1还有一个易被诱导的特点,即葡萄糖水平低,它就高表达,葡萄糖水平高,它就低表达,这就使得将来使用抑制剂会面临“水涨船高”的难题,也就是活性很难抑制或易诱发耐(抗)药性。
现在刚刚成功解析GLUT1蛋白质结构,而基于结构的药物设计、研发、临床前及临床试验尚未开始,还有大量工作要做,也要耗费巨大的财力、物力和人力,现在就来预期并展望它美好而辉煌的应用前景还为时过早。
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