经典遗传学常识告诉我们：生物的性状表现是由基因决定的，只有基因的变化才能遗传，而基因外的变化是不能遗传的。这里的“基因外”用公认的科学术语来说就是Epigenetic，现在被通译成“表观遗传”。最常见的基因外（表观遗传）特征是核苷酸中碱基的甲基化，当它出现在启动子区域时，就会使基因的转录被阻断，翻译也无法进行，特定的性状当然就不能表现了。这种甲基化“标签”在哺乳动物的精卵形成及早期胚胎发育过程中会被所谓“重编程过程”（Reprogramming process）全部“抹掉”，也就是不会出现“跨代遗传”现象。

然而，美国华盛顿州立大学生殖生物学家Skinner领导的研究团队曾于2005年6月3日出版的Science上公布了一项“重大”科学发现：某些化学物质的有害效应可以在哺乳动物中持续多代表现出来，也就是能跨代遗传！这里之所以把“重大”二字加上引号，是因为它至今都没有得到同行的认可，尽管这篇文章的引用次数已经多达1200次，算是生殖生物学领域引用次数最多的一篇论文！

“不归路”从“偶然发现”起步

为什么Skinner会走上“隔代表观遗传学”这条“不归路”呢？故事还得从2000年说起。当时，Skinner实验室来了一位女博士后，名叫Andrea Cupp，她被安排做杀虫剂甲氧滴滴涕（methoxychlor）影响生殖细胞发育的实验，甲氧滴滴涕是一种内分泌阻滞剂，具有类似性激素的作用。她想知道给怀孕大鼠注射甲氧滴滴涕后，其后代的卵巢或睾丸形成是否会受到干扰，但想要的结果没有出现，却发现后代的雄鼠成年后精子数量少、活力低。在不经意间，她让这些雄鼠与同样注射过甲氧滴滴涕的孕鼠所生后代的雌鼠交配，结果甲氧滴滴涕处理孕鼠的孙辈雄鼠也出现同样的精子缺陷。

Skinner一开始对上述结果是持怀疑态度的，因为他知道甲氧滴滴涕是不会诱发基因突变的。于是，他让Cupp多次重复这个实验，用他的话来说“至少重复了15次”，但结果依然还是那样。在这种情况下，Skinner仍然不放心，又安排Cupp用另一种内分泌阻滞剂也是杀真菌剂的农利灵（vinclozolin）做了完全相同的实验，同样的结果竟然在孙辈（F3）及重孙辈（F4）的雄鼠身上重演！由于每个后代中精子缺陷雄鼠多达90%，因此不可能是基因突变引起的，因为突变是随机的，而且会在传代过程中被“稀释”。随后，他们成功地在大鼠睾丸中鉴定出几个被甲基化修饰的基因，这让他们相信正是这种甲基化阻断了精子发育相关基因的正常表达。

“质疑”源于“不可重复”

Skinner认为，他们的“这项研究成果将有可能彻底改写近代科学史”（This is probably going to be the biggest paradigm shift in science in recent history）。他说，毒物学家对此非常愤怒，试图终止对他的研究资助。这要让遗传学家笃信了几十年的遗传学知识推倒重来。进化生物学家对此的反弹最为激烈。

令人不解的是，几家专门生产农利灵及一种类似杀真菌剂的公司所属的两个实验室试图重复Skinner的研究结果，但均未能如愿，为此他们已经发表了3篇质疑文章。美国环境保护局的一个研究小组也在会议上多次报告了同样的结果。对此，Skinner辩解道，这些结果之所以是阴性，是因为实验材料与操作方法各不相同，比如有的给药方式是饲喂而不是注射，还有人用的是近交鼠而不是远交鼠。毒物学家都知道，动物不同品系对化学品的敏感程度是截然不同的。

很多研究人员表示，在Skinner所使用的动物中甲基化类型极其复杂多样，难以从如此高分贝的“噪音”背景下分辨出任何清晰的信号。有人还提出建议，在特定的基因上人工加上甲基化信号，看看在后代中能否得出跟化学品暴露相似的结果。不过，Skinner认为这个建议没有可操作性，因为涉及的甲基化位点多达成百上千个，而且某些甲基化基因可能还能补偿其他基因。

幸运兮？厄运兮？

在一篇争议声中，Skinner的厄运接踵而至，不仅很多后续资助相继中止，而且还有人试图取消他的NIH资助，让他的实验室从此难以为继，只得艰难维持。更糟糕的是，这场被形容为“政治斗争”的结果导致Skinner从华盛顿州立大学生殖生物学中心主任的位置上退下来，并不得不调到该校的另一个学院任职。华盛顿州立大学理学院院长Grieswold给出的解职理由是，Skinner当了12年中心主任，该换了，而且他与该院的一些同事意见不合。

令Skinner倒霉的另一件事情是，他实验室的一名台湾博士后在2006年发表于《内分泌学》（Endocrenology）杂志的一篇论文中涉嫌伪造数据，Skinner不得不在2009年宣布撤回该论文，因为他在实验档案中找不到任何相关的原始数据。

时间“沉淀”历史

时过境迁，Skinner的发现不仅没有被“埋没”，而且即将被“昭雪”。当然，让他苦尽甘来的并不是别人成功地重复了他们的实验，而是别人的研究证实“跨代遗传”现象的确存在。就在2012年，美国弗吉尼亚大学Rissman实验室发现，怀孕小鼠暴露双酚A能使其F4代小鼠社会行为及社会行为相关激素（如加压素）发生改变。还有一些实验室的研究证明，膳食和胁迫引起的表观遗传学变化可以传递至F3代。

Skinner自己的团队也发现，滴滴涕、除虫菊酯、航空燃油、塑料添加剂（包括邻苯二甲酸酯、双酚A）、二恶英都能在大鼠体内引发跨代不良效应，如肥胖和卵巢疾病等。这些化学品可以在精子DNA中打上不同的甲基化标记。这项研究是在美国能源部的一项特别经费资助下完成的，经费额为370万美元，资助期限为4年，已于2011年到期结题。

就在前不久，Skinner获得《史密森尼》（Smithsolian）杂志颁发的“美国杰出英才奖”，该奖颁发给10位在其领域内取得突破性成就而产生“革命性影响”的杰出人士。这就给科学界透漏出一个明确的信息：Skinner的划时代科学发现已经或正在被证明是正确的！我们不妨乐观地预测，表观遗传性状的“跨代遗传”现象不仅将在更多的生物性状中被反复证实，而且即将改写陈旧的遗传学教科书！

参考文献

1  Kaiser J. The epigenetics heretic. Science 2014, 343:361-363

2  Anway MD, Cupp AS, Uzumcu M, Skinner MK. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility. Science 2005, 308: 1466-1469