博文

自噬抑制——肥胖和动脉粥样硬化的发病机理

已有 5934 次阅读 2012-7-15 17:02 |个人分类:教研心得|系统分类:科普集锦| 心脏病, 肥胖, 自噬

【文献导读】

2010年，美国有33.7%的成人肥胖者，而心血管病占死因的33.6%。动脉粥样硬化是许多心血管病的成因，其起始步骤是低密度脂蛋白（LDL）被自由基氧化。当氧化的LDL与动脉血管壁接触时，动脉血管就会受到破坏。于是，身体便启动一系列修复反应，包括单核细胞招募，并在周围分泌的巨噬细胞克隆刺激因子影响下，单核细胞分化为巨噬细胞。这些巨噬细胞吞噬氧化的LDL，导致胆固醇在细胞内以脂滴形式堆积，并形成泡沫细胞。

当巨噬细胞不能加工氧化的LDL时，它们就会胀大并最终破裂，结果把更多氧化的胆固醇留在动脉壁上，由此激发更强烈的免疫反应，并进入一个恶性循环，导致动脉发生炎症，噬斑又使平滑肌细胞增大且加厚形成硬壳，最终使血管变窄，血流减慢，可以演变成中风和心脏病。

新加坡科学家于本月3日在Cell Metabolism发表文章，证实肥胖和动脉粥样硬化均受细胞自噬活性的调节。如果自噬正常（活性升高），脂滴就能分解为游离胆固醇并外排；相反，如果自噬异常（活性降低），脂滴就无法与溶酶体形成自噬小体，胆固醇也就继续堆积而无法外排。在此过程中，一种称为Wip1的磷酸酶通过ATM-mTOR途径抑制细胞自噬活性，从而控制着脂肪堆积和动脉粥样硬化形成。

在文章中据作者介绍，在饲喂高质饮食的小鼠中，若将Wip1基因敲除，不仅能抑制巨噬细胞转变成泡沫细胞，也能阻止动脉粥样硬化噬斑形成。这个研究结果的意义在于它有助于开展以Wip1为分子靶点的靶向药物研究与开发。从下图还可以看出，Wip1位于mTOR上游，只要抑制mTOR活性，也能促进自噬。这就是说，肥胖、心脏病、肿瘤、长寿都可以通过增强自噬活性得以实现。