溶瘤病毒

溶瘤病毒(oncolyticvirus)是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，世界上最早出现溶瘤病毒的报道，是由于当时发现一名子宫颈癌患者在感染狂犬病病毒后，肿瘤随之消退。   1991年，Martuza等人在《Science》杂志发表文章，称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注。其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。

溶瘤治疗(oncolytictherapy)的原理为通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。近几十年来，溶瘤病毒治疗引起了广泛关注，相关研究取得了巨大进展。 新城疫病毒（newcastlediseasevirus，NDV）、单纯疱疹病毒-1（herpessimplexvirus-1，HSV-1）、呼肠孤病毒（reovirus）、溶瘤腺病毒（oncolyticadenovirus）等是由嗜肿瘤特性而被用来改造成溶瘤病毒，它特异性识别并感染肿瘤细胞，最终导致细胞溶胀而摧毁肿瘤细胞，但无法在正常机体细胞内复制而不具有杀伤作用，理论上具有更高的抗肿瘤效应和更低的副作用。 

目前研究最深入的溶瘤病毒包括腺病毒和I型单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)等，自从Martuza等1991年在《Science》杂志称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注，目前这种治疗已经进入临床试验阶段。 溶瘤病毒通过细胞表面分子入侵到肿瘤细胞中，因而溶瘤病毒治疗的有效策略之一就是要改造出具有特异性的溶瘤病毒，再以那些在肿瘤细胞中过度表达的特异性受体为靶向，将病毒入侵到肿瘤细胞中并行使后续的各项功能。人表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)就是这样一个特异性的受体，它在1/4的乳腺癌和卵巢癌患者中过度表达。美国每年新增20万例乳腺癌及卵巢癌患者，因此如果能够成功进行溶瘤病毒治疗，将造福于这些患者和他们的家庭。 

意大利博洛尼亚大学的LauraMenottia等研究者开展了一项研究，尝试将改造后的HSV用于HER-2阳性肿瘤的溶瘤病毒治疗。研究者通过生物医学工程的方法，采用抗HER-2单链抗体替代了HSV受体结合糖化蛋白中的免疫球蛋白折叠核心，如此将HSV进行改造后，这种重组体就可以特异性地进入HER-2阳性癌症细胞，起到溶瘤治疗的效果。由于特异性非常强，这种重组体在采用腹腔注射治疗的小鼠试验中，安全性数据非常好，半数致死量(LD50)大于5×108pfu。

将这种重组体对负荷人类HER-2阳性癌症的裸鼠进行瘤内注射后，癌症细胞的生长受到了强烈的抑制。 该研究提示，经过改造的HSV重组体可以对HER-2阳性的肿瘤进行溶瘤病毒治疗，特异性强且安全性好。参考文献：《ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences》2009;106:9039-9044 《MedicalRecapitulate》2008;14:1482-1483 《BiomedicalEngineeringandClinicalMedicine》2008;12:347-351 溶瘤病毒的临床应用

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