与癌细胞转移高度相关的一类营养物质是脂肪酸，在许多癌症类型中，阻断脂肪酸摄取足以阻断转移，相反，增加脂肪摄入会促进癌症进展【1, 2】。另一种与肿瘤进展的事件是转移前生态位的形成，大量证据表明原发肿瘤分泌的物质可以在其他器官预先形成一套适合于肿瘤细胞定植的微环境，引起这一部位转移增加【3】。但目前，人们对于转移前生态位的营养准备还知之甚少。 近日，来自比利时VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt 团队在Nature Cancer杂志上发表了一篇题为 A palmitate-rich metastatic niche enables metastasis growth via p65 acetylation resulting in pro-metastatic NF-κB signaling 的文章，他们发现肺和肝脏富含棕榈酸，转移前生态位形成或高脂饮食可以增加两个器官中的棕榈酸酯可用性，就机制而言，他们表明乳腺癌细胞依赖于肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）进行脂肪酸氧化，进而通过依赖于赖氨酸乙酰转移酶 2a（KAT2a）的p65乙酰化激活NF-κB信号。因此，靶向CPT1a和KAT2a在抑制乳腺癌衍生的肺转移形成方面非常有效。 肺和肝脏是常见的转移部位，但它们的营养素浓度在很大程度上仍然未知。于是作者用质谱对人和小鼠这两个器官的间质液进行检测发现两者富含棕榈酸酯和油酸酯，高脂饮食在增加这些物质的同时可以增加癌细胞的肺转移和肝转移分别增加2-3倍以上。随后，作者将4T1乳腺癌细胞的培养基注射到小鼠中3周后再将4T07细胞注射到该小鼠中，引起转移增加6.8倍，分离肺和肝间质液进行检测发现肺间质液中的棕榈酸酯丰度增加，但油酸或亚油酸丰度没有增加，而这一改变与肺AT2细胞因响应肿瘤分泌因子而增加释放的含棕榈酰基链的脂质有关，且高脂饮食可以通过增加AT2的比例来促进这一过程。 那么棕榈酸酯在肺中的增加促进癌细胞转移的机制是什么呢？RNA-seq显示与乳腺癌患者的原发性肿瘤组织相比，CPT1a在转移瘤中的表达更高，且TCGA和METABRIC数据库显示CPT1a的高表达与总生存率降低显着相关，如果敲除CPT1a则注射了4T1细胞的小鼠肺转移负荷大大降低。已知CPT1a促进长链脂肪酰辅酶A向线粒体的转运，随后在β氧化途径中氧化为乙酰辅酶A。作者观察到与原发性乳腺肿瘤相比，肺转移瘤中的乙酰辅酶A丰度更高，而沉默CPT1a会引起其丰度降低。随后，作者研究了乙酰辅酶A的去向，4T1细胞中组蛋白乙酰化没有显著变化，于是检测了与基因表达调控有关的非组蛋白乙酰化情况。RNA-seq和GSEA结果显示NF-κB信号在CPT1a缺失后减少且能被乙酸盐恢复，此外，来自转移性乳腺癌患者的公开数据显示，在肺、肝和骨转移瘤中NF-κB信号通路上调。已知NF-κB家族成员p65的乙酰化可动态调节NF-κB激活和转录活性【4】，作者使用乙酰化特异性蛋白印迹分析在CPT1a沉默后的乳腺癌细胞中p65 K310处的乙酰化水平减少且在补充乙酸盐后得到恢复。 为了确定棕榈酸酯如何增加p65乙酰化，作者比较了有或没有棕榈酸酯的肿瘤中几种乙酰转移酶的基因表达，存在的情况下只有赖氨酸乙酰转移酶2a（KAT2a或GCN5）被显着诱导，添加油酸盐和乙酸盐均未增加KAT2a基因和蛋白质表达，但能诱导乙酰辅酶A水平，这一结果表明棕榈酸酯特异性作用是由KAT2a介导的。于是作者研究了KAT2a是否直接乙酰化p65，正如在CPT1a缺失细胞中观察到的，KAT2a的缺失降低了细胞核中K310乙酰化的p65数量。接下来，作者将4T1 KAT2a敲除细胞注射到小鼠乳腺脂肪垫中并根据HE染色评估转移灶数量和面积等指标，与对照相比，KAT2a缺失条件下转移负荷显著降低，而原发部位肿瘤仅显示出小幅度减少。那么这种CPT1a-KAT2a驱动的机制是否可能发生在转移性乳腺癌患者中呢？为了证明这点，作者检测了两名已故乳腺癌患者不同器官的转移组织并确定CPT1a和KAT2a的表达，与颅骨和淋巴结转移相比，CPT1a和KAT2a在富含棕榈酸酯的器官如肺和肝中共表达。 总之，这项工作表明在转移前，肺中AT2驻留细胞响应肿瘤分泌因子以促进棕榈酸酯分泌增加，CPT1a将其氧化为乙酰辅酶A后作为KAT2a乙酰化p65的底物，随后NF-κB 转录程序被激活以支持癌细胞在富含棕榈酸酯的环境中的生长。这些发现强调了远处器官的营养准备在癌细胞转移中的重要作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s43018-023-00513-2
制版人：十一
参考文献
1. Martin-Perez, M., Urdiroz-Urricelqui, U., Bigas, C. & Benitah, S. A. The role of lipids in cancer progression and metastasis. Cell Metab. 34, 1675–1699 (2022).2. Broadfield, L. A., Pane, A. A., Talebi, A., Swinnen, J. V. & Fendt, S. M. Lipid metabolism in cancer: new perspectives and emerging mechanisms. Dev. Cell 56, 1363–1393 (2021).3. Peinado, H. et al. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases. Nat. Rev. Cancer 17, 302–317 (2017).4. Calao, M., Burny, A., Quivy, V., Dekoninck, A. & Van Lint, C. A pervasive role of histone acetyltransferases and deacetylases in an NF-kB-signaling code. Trends Biochem. Sci. 33, 339–349 (2008).
