李教授：

细读来信，我又有以下想法：

1.为什么世界胃肠病协会的定义，ACLF包括肝硬化和非肝硬化，但其诊断标准强调28D死亡率，是否表明因为缺乏非肝硬化患者的循证依据，目前的标准仅仅适合于肝硬化患者？

2.根据您的来信，ACLF包括肝硬化和非肝硬化患者，慢重肝诊断是否也可纳入肝硬化患者？而且，过去一直是这样做的。

3.从命名看，慢重肝强调的是高炎症反应，而非多脏器功能衰竭，本身就意味着诊断标准需要前提一些。那么，目前的问题是慢重肝诊断标准缺乏循证医学证据，我们能否设计其循证医学研究，其中包括不同诱因、病理分层、病情分级、病程分期等等对照研究？

4. 临床上，很难将发生慢重肝或ACLF患者的基础病变（肝硬化或非肝硬化）清晰鉴别（有的HBV慢性携带，肝穿刺发现已经达到肝硬化病理学诊断，有的临床诊断早期肝硬化而肝穿刺发现并未达到），您在多中心研究中如何做到？

聂教授：

非常高兴与您的交流，您本次来信提出了关于ACLF建立循证医学的关键问题。我先讲一下“经验”、“共识”和“指南”的区别。

经过长临床实践会发现一些病例与常见或已报道的疾病有所区别，如在住院治疗肝硬化失代偿患者中有一些患者在基本相同的治疗条件和方案下疾病进展迅速，死亡率高。因此，个体临床医生认识到肝硬化失代偿可能混杂了一类新的疾病，把这部分病例进行总结发表，提出一个新的疾病命名（如1995年日本人提出的慢加急性肝衰竭），这是“经验”。当上述经验经十数年或几十年被越来越多的专业医生所认识，并被广泛报道时，一个国家或地区（如亚太）在该领域的代表性专家往往会在一起通过已有文献或自己的经验对该疾病进行讨论，最终达成一个“共识”（在WGO或亚太是把关于该疾病的每一个点列出来，参与的专家进行投票，超过半数或2/3算取得共识。当然我们也知道，真相往往掌握在少数人手中）。这一“共识”是认识一类疾病的里程碑，说明整个学界已认识到该疾病的重要性，需要进一步整合群体的力量对该疾病全面的研究以“定义”该疾病（disease definition）。

接下去就是循证医学要做的工作，通过设计并组织多中心、前瞻性研究。目的是对专家”共识“正确与否进行进行验证。譬如上述“共识”中的诊断标准在多中心、前瞻性研究中确实能明确区分ACLF和肝硬化失代偿患者，那就表明该诊断标准是正确的，这项诊断即被列入“指南”。当然，另一面就是经过循证验证发现是错误的，那就通过修改甚至废弃该”共识“。这样的一种漫长过程逐渐加深了医师对疾病的深入了解，这是医学发展的历程。另外，对一个新的疾病形成指南，一般要完成该疾病的定义。因此“经验”→“共识”→“(定义）”→“指南”是一个循序渐进的过程。

现在回到ACLF这个疾病。2008年亚太的ACLF只是“共识”，其后并未进行前瞻性、多中心研究进行验证。中国慢重肝或慢加急肝衰竭诊断标准其本质就是一个“共识”，是汇集了多方医院、专家的经验开会讨论出来的。要判断其是否为真正关于慢重肝炎还是慢加急肝衰竭的诊断标准需要多中心、前瞻性研究进行验证。

2010年，欧洲与美国肝病学会也产生了关于慢加急衰竭的“共识”，当然他们是根据欧美以酒精肝为主要慢性肝病的“经验”为基础形成的，内容与APASL及中国不同，认为多脏器衰竭及短期高死亡率为ACLF临床特征。其后的2011年欧洲就在西班牙巴塞罗那大学附属医院组织下在欧洲29个医院开展了为期9个月的前瞻性研究，收集1343例肝硬化急性失代偿患者，对2010年“共识”提出的CLIF-SOFA诊断标准进行了验证，并在一年后对该诊断标准进行了简化，目前使用CLIF-OF标准诊断酒精性肝硬化基础上的ACLF。

由此可见，目前世界上只有针对酒精性肝硬化基础上ACLF通过循证医学证实CLIF-OF是正确的标准诊断。对于乙肝肝硬化基础的ACLF目前仅通过了我这里单中心大样本的验证，10天前刚发表在Scientific Reports（Characteristics, Diagnosis and Prognosis of Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis Associated to Hepatitis B. Li H et al. Sci Rep. 2016 May 5；6：25487）上。故，WGO共识中“非肝硬化”目前是缺乏循证医学依据的。

另外，关于酒精性肝硬化ACLF，现在全球还未找到其特征性的病理特征。而我的小组已率先找到了HBV肝硬化慢加急肝衰竭的病理特征（肝假小叶基础上的亚大块坏死，混合严重淤胆伴旺盛的肝祖细胞来源再生。Submassive hepatic necrosis distinguishes HBV-associated acute on chronic liver failure from cirrhotic patients with acute decompensation.Li H et al. J Hepatol. 2015 Jul；63(1)：50-9.）。由于酒精性ACLF病理特征未明，以及HBV肝硬化ACLF还未出现高循证等级的依据，因此关于（肝硬化）慢加急肝衰竭疾病的定义在世界范围内还未形成。

目前据我了解，在全球开展针对HBV相关肝硬化基础上ACLF诊断标准、乙肝相关非肝硬化ACLF的诊断标准只有我牵头的这一家在做工作。在设计上验证CLIF-OF在乙肝肝硬化基础上ACLF诊断的准确性是我们这个ACLF自然病程前瞻性多中心研究的一个重要方面。其次，我们这项研究还希望验证多脏器功能衰竭诊断标准对非肝硬化的乙肝患者是否也是好的诊断标准。但我们这个研究的主要弱点是中国基本不开展对肝硬化或重肝患者的经颈静脉的肝活检。因此，没有肝活检组织作为金标准来区分肝硬化与非肝硬化将降低这项研究的可信等级（我们这项研究通过CT和fibroscan 判断的肝硬化存在与否。但CT判断的非肝硬化可能会混杂病理上的肝硬化，另外高胆红素和转氨酶明显影响Fibroscan的临界值）。

您来信中“目前的问题是慢重肝诊断标准缺乏循证医学证据，我们能否设计其循证医学研究，其中包括不同诱因、病理分层、病情分级、病程分期等等对照研究？”这个想法是非常有前瞻性的，但有两个问题要考虑：（1）慢重肝的本质是什么疾病？慢性肝炎、急性肝炎、急性肝衰竭、肝硬化基础上慢加急肝衰竭现均有明确定义了，那慢重肝是非肝硬化慢性肝病基础上的重症肝损伤吗？它的病理特点是肝纤维化基础上的亚大块/大块坏死，还是桥接坏死（G4）甚至G3（重度界面性肝炎）？（2）其次要对慢重肝的诊断、病理、预后、死亡率等要有个针对性的专家“共识”，然后再组织多中心、前瞻性研究对该共识进行验证。

“根据您的来信，ACLF包括肝硬化和非肝硬化患者，慢重肝诊断是否也可纳入肝硬化患者？而且，过去一直是这样做的”。慢重肝的全称是什么？若是慢性重症肝炎的字面上看，肝炎与肝硬化是有病理学上区别的。我认为“慢性重症肝炎及肝衰竭”可能较为适合。

李教授：

谢谢您逻辑清晰的概念梳理，使我明白了过去的许多想法非常模糊（或者说认识非常含混）。

其实，我的目的十分明确，那就是：（1）争取完成我们这次申请的“推荐意见”（共识）；（2）为“慢性重症肝炎”（“慢性重症肝炎及肝衰竭”的定义，似乎更难达到共识）既往共识（包括慢性肝炎肝纤维化和肝硬化）增添一些新的内涵（如不同诱因、病理分层、病情分级、病程分期等等）；（3）探讨“慢性重症肝炎”的中西医结合诊疗思维，并获得某些共识。

根据这些现实的想法，盼望李教授能够在（2）上积极主导，在（1）和（3）上鼎力相助，并展示您的创造性才能。