聂教授，您好！

很高兴能与您在慢重肝与慢加急肝衰竭这两个一直困扰中国医生的疾病定义及界限进行学术探讨。

我首先讲一下慢加急肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF)的来源。国外的医生在临床中观察到一类短期快速恶化的伴高死亡率的肝硬化失代偿住院患者，与普通的肝硬化失代偿患者在病程和死亡率方面有明显差别，因此在1995年日本学者首先提出了acute-on-chronic liver failure来命名这群快速进展、高死亡率的肝硬化患者（Ohnishi H, Sugihara J, Moriwaki H, Muto Y. Acute-on-chronic liver failure. Ryoikibetsu shokogun shirizu 1995:217-9），并被西方学者接受。在美国和欧洲一直是在肝硬化（急性）失代偿患者（失代偿并发症发生在一个月内）中讨论这一群ACLF患者的，2010年欧洲和美国肝病学会共同提出了基于肝硬化基础上发生的慢加急肝衰竭专家共识，并在因此2013年通过欧洲29个多中心针对肝硬化患者的前瞻性研究验证了上述共识，即ACLF是一群具有快速（28天内）进展至多脏器衰竭的特征，短期死亡率高达30-60%的肝硬化急性失代偿人群。因此，肝脏特异性的多脏器衰竭诊断标准（CLIF-OF）是ACLF的诊断标准。

然后我讲一下亚洲和中国关于慢加急肝衰竭诊断标准的来源。由于自1995年提出的慢加急肝衰竭逐渐被肝病医师认同，作为世界上肝病最多的地区，2008年亚太肝病学会开了一个会，探讨慢加急肝衰竭的定义和诊断标准。当时选用的临床资料主要来自印度，中国武汉同济医院感染科的宁琴教授参加（其研究贡献了不到100例中国病例）。由于亚太有大量的非肝硬化肝炎患者，与会者认为慢加急肝衰竭应该包括尚未进展至肝硬化的慢性肝炎患者，并根据回顾性临床研究的资料制定了专家共识。但至2008年至今亚太没有像欧洲的CANONIC研究一样进行过多中心、前瞻性研究来获得循证医学的证据验证上述关于ACLF专家共识诊断标准是否准确。

慢加急肝衰竭如何出现在中国的由来：从中国七五计划开始对重症肝炎进行攻关开始，国内学术界一直只有慢性重症肝炎、慢性重型肝炎或慢性肝炎重症化的术语。

2010年左右，因为要写全国共识，第三军医大学西南医院感染科的王宇明教授在阅读国外文献（主要是上述亚太ACLF共识）并想与国外接轨，直接就用慢加急肝衰竭代替了慢性重症肝炎。这件事我当面询问过王宇明教授。因此若没有最近国外大量肝硬化慢加急衰竭研究的进展，在中国的肝病学术界一直把慢加急衰竭等同于慢性重症肝炎。中国肝病学会提出的总胆红素>10倍及PTA<40%其实是针对慢性重症肝炎的诊断专家共识，只不过冠以慢加急肝衰竭的帽子。上述过程让几乎所有的中国肝病医师对慢性重症肝炎与慢加急肝衰竭是否为同一类疾病感到混淆。

但是目前有循证医学支持的慢加急肝衰竭现在循证医学的支持下已有其入门标准的：（1）28天死亡率要高于15%；（2）出现肝脏及肝外的多脏器衰竭；（3）全身高炎症反应。

根据上述标准，慢性重症肝炎与慢加急肝衰竭关系是有交叉的两个不同圆圈。只有发展至多脏器衰竭的慢性重症肝炎才是慢加急性肝衰竭。

您这份方案要明确打算针对哪一群患者？

（1）慢加急肝衰竭是包括各种病因导致的慢性肝脏疾病的：HBV、酒精性、HCV、血吸虫、慢性药物性肝损、隐源性。我看您的草案似乎针对HBV患者。

（2）目前世界胃肠病协会的定义，ACLF包括肝硬化与非肝硬化（非肝硬化患者目前尚无多中心、前瞻性研究循证依据的支持，这是我现在牵头14个中心研究来产生证据的一个研究重点）。您的草案打算包括肝硬化患者吗？

如果您打算针对的是乙肝病毒导致的慢性肝炎（指非肝硬化）基础上的重型肝炎，那么慢加急肝衰竭应该是其中一部分进展至多脏器衰竭的患者。在我已经整理的14个中心2015年1-11月260例病例（共入组960例，其中肝硬化700例，非肝硬化260例）中，大概有13%进展至多脏器衰竭，3个月内短期死亡率高达50-60%。而其他没有进展至多脏器衰竭（慢加急肝衰竭）的慢性重型肝炎患者3个月死亡率仅5%左右。

关于你信中“用重症肝炎命名，提示其核心事件是“过度炎症反应”，这个讲法需要进一步细分：在乙肝患者，大量肝细胞坏死诱发的过度炎症反应局限于肝脏，短期死亡率低。但大量肝细胞坏死诱发的过度炎症反应突破了肝脏就会诱发全身的细胞因子风暴→严重免疫紊乱→肝外重要脏器累积（脑、肾、心血管及呼吸）导致多脏器衰竭，这样导致的疾病就是慢加急性肝衰竭，出现短期高死亡率。

从我们的研究结果和观点来看，同样级别的肝细胞大量坏死在肝硬化肝脏较非肝硬化肝脏更容易造成“超出肝脏局部脏器”的“过度炎症反应”。因此，肝脏病理上的大块、亚大块坏死在健康肝脏、肝纤维化肝脏及肝硬化肝脏均造成肝外“过度炎症反应”而导致多脏器衰竭外，但病理上的“桥接样坏死”在肝硬化肝脏也导致多脏器衰竭，而这种情况不会发生在慢性肝炎肝纤维化患者。

请聂教授进一步提出您的看法和意见，我们进一步交流。

李教授，好！

谢谢李教授简明扼要地回顾了关于慢加急性肝衰竭的近期研究成果及分歧，根据您的描述，我觉得在中国做这个指南，回归感染性肝病学界老前辈的初衷是可行的：

（1）从临床意义上讲，本病是感染科或肝病科最重点的疾病之一，有人说厘清了这个病就能够搞掂肝病病区。

（2）由于盲目接轨（并非无缝接轨），让广大临床医生在两种命名之中困惑不已。

（3）作为病毒性肝炎或乙型肝炎的一个亚型，用慢加急性肝衰竭取代慢重肝有自身缺陷，一是难以纳入感染病分类框架，二是与本病集中在感染科和传染病医院的临床现实不符。

（4）在前辈研究基础上，增加国内外与慢重肝相关的ACLF最新成果，充实其知识构成。如慢重肝的诱发因素、病理分层、病情分级、预后评价等等，并完善其诊断标准：①慢性肝炎基础病变（感染科、病理科已将肝硬化纳入乙型肝炎肝纤维化的评价体系中）；②过度炎症反应（包括局限于肝脏的），实验室仍然以PTA≤40%（或INR≥1.5）,TBil≥171μmol/L（或每日上升≥17.1μmol/L）为标准？③伴或不伴有肝性脑病、失代偿性腹水。

这种宽泛的纳入标准，基于以下前提：我国的慢重肝患者主要集中在感染科和传染病医院，而且在乙型肝炎的防治过程中，从慢性肝炎（可包括肝硬化）、重肝倾向到慢重肝，是一个连续不断的疾病过程，也是一个统一管理的临床模式，但它并不排斥本病也可能进入终末期肝病阶段。

以上看法，当否？请批评！