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1. 新一代核苷(酸)类似物:主要为替诺福韦前体(TAF)。TAF临床研究结果表明,25mgTAF即可与300mgTDF疗效相当,且患者耐受性好。目前该药在中国也已进入Ⅲ期临床研究,且研究次要终点增加了骨密度检测与肾功能参数。总体而言,TAF在血液及组织中更加稳定,抗病毒效能更强,全身暴露量减少,安全性良好。
2. HBsAg释放抑制剂REP,系核酸聚合物(NAP):目前亚洲地区已开展3个临床试验。此次AASLD展示了REP2139联合PegIFN治疗HBV和丁肝病毒(HDV)重叠感染的白种患者,结果显示该治疗方案可大幅降低HBsAg和HDVRNA,试验结束后6个月,80%患者的HBsAg维持阴性,且有一定比例患者出现乙肝表面抗体(HBsAb)。若此治疗方案安全性得到进一步验证,可能会有较好的应用前景。
3. 干扰RNA:该类药物系通过干扰dsRNA从而导致转录沉默(如同源)和转录抑制(如不同源),涉及Drosha和Dicer酶、RNA诱导的沉默复合体,为HBV基因治疗的手段之一。主要代表药物为ARC-520。一项2期、多中心、随机对照研究表明,对于接受恩替卡韦(ETV)治疗后、病毒载量控制的HBsAg阳性(>1000IU/ml)、乙肝e抗原(HBeAg)阴性患者,予以ARC-520治疗,ARC-520组(1mg/kg)患者HBsAg下降39%,第85天平均下降31%;ARC-520组(2mg/kg)下降更为明显,较安慰剂组有统计学差异;ARC-520组(3mg/kg)目前尚无结果。后续动物实验表明,与HBeAg阴性的黑猩猩相比,增加ARC-520药物剂量对HBeAg阳性的黑猩猩治疗效果更佳。
4. 治疗性疫苗: ①激活B细胞和Th细胞应答的治疗性重组蛋白疫苗,目前研究显示在大多数患者中,HBV重组疫苗诱导的免疫应答在治疗结束后很快消失,因此还需要进一步研究;③刺激CD8+T细胞应答的DNA疫苗,现有研究显示DNA疫苗并没有明显改善特异性T细胞应答及抗病毒疗效,这可能与患者肝脏疾病严重程度、HBV感染阶段、HBVDNA水平有关,还需要对DNA疫苗的适应证进行选择;③乙肝表面抗原抗体复合物,前期研究显示能够促进HBeAg血清转换,但改变治疗方案的Ⅲ期临床并未能取得预期效果。
5. HBV核衣壳组装抑制剂:该类药物主要是通过影响核壳蛋白包装信号从而抑制核壳蛋白,而现有的核苷(酸)类药物没有此治疗效果。
6. 免疫调节剂:属于模式识别受体(PPRs)家族的Toll样受体(TLRs)可识别侵入的病原体、启动固有免疫,限制感染扩散、促进有效的适应性免疫应答。目前,已有多种TLRs激动剂用于慢性HBV感染免疫治疗研究,如TLR3激动剂Poly-ICLC、TLR4激动剂MPLA、TLR7激动剂GS-9620、TLR8激动剂ssRNA40、TLR9激动剂CPG7079或1018ISS。其中MPLA和CPG7079已用于人体试验,初步结果显示可诱导快速、强效、持续anti-HBs反应。这类药物的临床效果以及安全性尚需进一步研究来验证。
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