2014年，丙型肝炎的治疗进步让我们看到，人类征服病毒性疾病的奋斗又取得了一个里程碑式的进步。直接抗病毒药物（DAA）的问世，注定地要载入史册。但遗憾的是，我国众多的丙型肝炎患者至今无法享受这一现代科技的成果，以至于无法进行丙型肝炎治疗的指南更新。我想，我们的中华医学会肝病分会、感染病分会，以及中国中西医结合学会肝病专业委员会、传染病传染病专业委员会的专家们一定相当尴尬，一定非常期望让这些人类进步的共同财富早日服务于广大患者。因此，强烈呼吁政府相关部门以人民利益为重，为了广大丙型肝炎患者的康复，尽快引进DAA。

据悉，2014年9月，吉利德（Gilead）宣布，已经与印度多家仿制药商达成合作协议，生产丙肝明星药物Sovaldi（Sofosbuvir，索非布韦）的仿制药及另一种实验性药物，销往91个发展中国家（预计本月上市）。就在这几天的3月9日，声称为孟加拉国第二大公司的Incepta药业在所在国推出了吉利得科学公司丙型肝炎重磅产品Sovaldi的拷贝产品，售价10美元。该公司还准备以自己的方式向世界其它地区销售，以获取利益。包括吉利得公司没有申请专利或获得专利授权国家和地区，如泰国、马来西亚、摩洛哥等等。

前天，来自《国际肝病》意大利巴勒莫大学 Antonio Craxì的文章《丙型肝炎治疗的现状和展望》，DAA对治疗HCV感染应用以来的临床现状进行了述评。在大型临床试验研究的前提下，多个抗HCV药物接连获得了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品和药物管理局（FDA）的批准，随即欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、世界卫生组织（WHO）和欧洲艾滋病临床学会（EACS）等均在2014年对HCV指南或推荐意见进行了更新。摘要如下：

DAA药物提高治疗疗效

全世界范围内约有1.85亿人感染HCV，不同地区的HCV基因型和亚型分布各异。目前，尽管治疗水平不断提高，治疗或治愈的丙型肝炎患者却仅占所有患者的很小部分。研究数据表明，在诊断丙型肝炎的所有患者中，考虑为符合治疗条件、开始治疗和完成治疗的比例分别为39%、19%和13%，最终只有3%的患者获得持续病毒学应答（SVR）。

与原有的聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）+利巴韦林（RBV）治疗方案相比，目前批准的直接抗病毒药物（DAA）治疗方案具有许多优势：疗程较短、SVR约90%、口服药、无干扰素甚至不需要RBV。大量研究证据表明，无干扰素的新型联合治疗对基因1型HCV患者非常有效，对2014年N Engl J Med杂志上发表的8项Ⅲ期临床研究进行总结，包括初治、经治和肝硬化的患者对治疗方案的耐受性良好，疗程8~24周，SVR率高达96%。

预计至2016~2017年，会有更多的DAA组合进入临床，每日1粒药丸的方案、无RBV、可覆盖全基因型、4~8周的极短疗程，可让所有患者可获得95%的SVR率，并且适用于疾病的所有阶段。

丙型肝炎治疗指南更新

2014年，多个抗HCV药物接连获得了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品和药物管理局（FDA）的批准，随即欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、世界卫生组织（WHO）和欧洲艾滋病临床学会（EACS）等均对HCV指南或推荐意见进行了更新。

EASL和AASLD-美国传染病学会（IDSA）关于HCV治疗指征的推荐意见基本一致，分别为：所有初治或经治的代偿期HCV患者均应考虑治疗（A1）以及推荐治疗慢性感染HCV的患者（ⅠA）。对于代偿期肝硬化或F3期肝纤维化，EASL强烈推荐治疗（A1），AASLD-IDSA的治疗推荐意见也是最高优先级（ⅠA）；对F2期肝纤维化的治疗推荐意见，分别为合理的（A2）和高优先级（ⅠB）；对F0~1期肝纤维化的推荐意见，分别为可以个体化考虑治疗指征及时机（B1）和个体决策（ⅠB）。对于未列入肝移植名单的失代偿期肝硬化，EASL的推荐意见为只能在临床试验、扩大受试者计划内或者在经验丰富的中心给予无干扰素的治疗方案（B1），AASLD-IDSA的推荐意见为由经验丰富的内科医生与肝移植中心协力，给予治疗。对于伴血管炎的冷球蛋白血症以及HCV相关性免疫复合物肾病，EASL和AASLD-IDSA的推荐意见分别为应该优先治疗（A1）和最高优先级（ⅠB和ⅡaB）；对于实体器官移植受者，EASL无特殊优先（A2），考虑个体决策，而AASLD-IDSA的推荐意见为最高优先级（ⅠB）；对于血液透析患者，EASL推荐应该考虑治疗（B1），而AASLD-IDSA推荐优先考虑治疗，以达到减少传播的获益（ⅡaC）；对于同时感染HIV的患者，EASL的治疗推荐意见为无特殊优先（A1），考虑个体决策，而AASLD-IDSA的治疗推荐意见为基于可用的资源，高优先级（ⅠB）。

DAA治疗应答的影响因素

病毒和宿主因素影响HCV的治疗应答，其中病毒因素包括：基线病毒载量、HCV基因型、基线时对DAA耐药、同时感染HIV或HBV；宿主因素包括：年龄、性别、种族、之前对治疗的应答、肥胖、糖尿病/胰岛素抵抗、存在肝硬化、IL-28B、IP10等遗传学特征、接受移植、肝脏失代偿、药代动力学以及药物之间的相互作用（DDI）等。2015年之后，影响HCV治疗应答的病毒因素仅有HCV基因型和DAA治疗后的耐药相关变异(RAV)，宿主因素仅包括肝硬化、肝移植后状态、药代动力学以及DDI。

有多项临床试验研究了各种DAA方案治疗HCV的疗效和影响因素。

ION-3试验表明，Ledipasvir（LDV）/SOF治疗8周或12周，HCV患者的SVR率相似，但是，对于基线HCV RNA较高（>6×106 IU/ml）者，12周的疗程可使停药后的复发率显著降低。

COSMOS队列2试验表明，是否联合应用RBV，对SMV/SOF治疗后的HCV RNA下降幅度并无显著影响。对基因1型HCV患者应用ABT-450/r/Ombitasivir+Dasabuvir±RBV治疗的6项Ⅲ期临床试验进行合并分析，需要较长的时间首次达到病毒抑制（HCV RNA<15 IU/ml）与基线HCV RNA水平较高、较高龄、基因1a型和肝硬化有关，但是，并不影响SVR率。SOF+SMV治疗基因1b型患者的SVR率达到100%，而Q80K变异使基因1a型患者的SVR12率稍有降低。

对来自8项SOF和5项LDV/SOF试验、总共408例病毒学失败患者的数据进行分析，基因1a型、1b型、2型和3型患者出现L159F的比例分别为10%、7%、16%和15%，出现V321A的比例分别为6%、0、0和6%。

对Ombitasivir/ABT-450/r/ +Dasabuvir±RBV的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验、总共超过2500例患者合并分析，总体病毒学失败率仅为2.9%，几乎均发生于基因1a型，对发生病毒学失败的所有74例患者，包括20例病毒学突破和54例复发者进行研究，基线时RAVs对SVR率并无影响。

应用LDV/SOF治疗基因1型患者的一项研究表明，基因1b亚型患者的SVR率稍稍高于基因1a型患者；PEARL试验结果表明，联合应用RBV可使基因1a型初治患者的SVR率由90%显著提高至97%。真实临床情况下，基因1型初治或经治患者应用SOF+SMV±RBV治疗的SVR4率为85%~89%，基因1型初治患者的SVR12率为83%，其中，1a和1b亚型初治患者的SVR12率分别为80%和92%。

初治或经治的基因1型代偿期肝硬化患者应用LDV/SOF±RBV治疗12周或24周，SVR12率为90%或以上，尤其是LDV/SOF±RBV治疗24周的所有患者的SVR12率达到100%。但是，血小板计数<75000/mm3肝硬化初治和经治患者的SVR12率分别仅为90%和82%。

应用PTV/RTV/OMV+DSV+RBV治疗基因1型代偿期肝硬化患者的研究显示，SVR12率的影响因素包括IL28B TT基因型、之前对PEG-IFN/RBV无效和基因1a型等。

DAA治疗的不良反应及其他问题

基因1型失代偿期肝硬化患者应用LDV/SOF+RBV的不良事件发生率很高，其中，Child B级和C级患者治疗24周的严重不良事件发生率分别高达34%和42%。肝功能不全可影响各种DAA的药代动力学，并且DAA和其他药物之间可发生相互作用。总之，无干扰素的DAA方案已成为治疗的主流，使适合治疗的患者增多，真实临床情况下，基于SOF的方案非常有效，并且在无肝硬化和代偿期肝硬化患者中都显示了良好的安全性。

长期随访研究表明，包括肝硬化和同时感染HIV的所有患者通过基于干扰素的治疗获得SVR，与5年时发生死亡或肝细胞肝癌（HCC）的风险降低有关；对应用PEG-IFN/RBV治疗的440例HCV肝硬化患者平均随访7.7年，无论治疗前是否存在食管静脉曲张，获得SVR患者的生存率均显著提高，由于HCC或肝功能失代偿的死亡率显著降低。

初治或经治基因1型患者应用各种DAA方案获得SVR的花费各异。对早期或进展期肝纤维化患者应用LDV/SOF治疗的健康转归进行评估，和F3~4期开始治疗相比，于F0~1和F2期开始治疗可减少患者一生中的治疗费用，获得每例SVR的花费较低。