一、慢乙肝（CHB）治疗的理想终点

   核苷（酸）类药物治疗慢乙肝的疗效目标有三个：第一个目标是乙型肝炎病毒（HBV）降至低于检测水平，这是必须达到的治疗目标，因为核苷（酸）类药物的靶点是HBV DNA多聚酶或逆转录酶，否则容易产生耐药（耐药与疗效明显相关）。但是，获得这一应答仍需继续治疗，一旦停药复发率较高。第二个目标是乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换，有一种通俗的说法是获得了银牌，但达到这一治疗目标，即使巩固一段时间，仍然有较高的复发率。第三个目标是乙型肝炎病毒s抗原（HBsAg）清除，因为HBsAg与共价闭合环状DNA（cccDNA）密切相关。后者是 HBV 的转录模板，为肝内HBV的贮存库，而HBsAg为HBV cccDNA的复制产物，其水平可反映cccDNA的转录活性，因此，抗HBV治疗的主要挑战是清除肝内cccDNA，实现HBsAg清除。目前治疗乙型肝炎的一线药物——核苷（酸）类似物（NA）虽然可以强效抑制HBV复制，但HBsAg清除率极低。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率，而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险，被认为是接近“治愈”。研究结果显示，治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者，其肝癌年发生率为0.1%，而HBsAg清除者仅为0.02%，较前者下降5倍（图1）。

  二、关于停药复发

　　美国肝脏病研究会（AASLD）指南建议，HBeAg阳性（俗称“大三阳”）患者应用 NA治疗取得HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，需继续巩固治疗6个月，才可以考虑停药；而欧洲肝脏病研究会（EASL）和亚太肝脏研究学会（APASL）指南建议继续巩固治疗12个月。对于应用NA治疗的HBeAg阴性患者，APASL指南建议至少用药2年以上，且HBV DNA检测不出达到3次，每次间隔6个月；而EASL和AASLD则不建议停药，除非发生HBsAg清除。

  事实上，应用拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）或替比夫定（LdT）治疗1年，罕见HBsAg清除，应用恩替卡韦（ETV）治疗1年和2年的HBsAg清除率分别为2%和5%，应用替诺福韦（TDF）治疗1年、2年和5年的HBsAg清除率分别为3%、8%和10%。研究表明，HBeAg阳性患者应用NA治疗，大多数只是暂时发生HBeAg血清学转换，停药后的病毒学复发率较高，部分发生HBeAg血清学逆转和肝炎发作，尤其是30岁之前应用NA治疗达到HBeAg血清学转换者，停用NA后的复发率显著高于自发HBeAg血清学转换者。

　　HBeAg阴性患者极难达到HBsAg清除，即使应用强效的TDF治疗5年，也未观察到发生HBsAg清除者。不过，雅典的一项研究结果非常乐观：33例HBeAg阴性患者应用ADV治疗4～5年，停药后长期随访，18例患者达到持续应答，其中13例清除了HBsAg，另外15例患者复发后应用NA再治疗，有1例发生HBsAg清除，治疗结束时HBsAg水平较低与HBsAg清除显著相关。另外一项研究对停用NA的32例HBeAg阴性患者随访24个月，其中9例未发生复发者治疗结束时的HBsAg水平均<1000 IU/mL；在随访期间，HBsAg水平持续降低，其中6例患者发生HBsAg清除。所以，HBsAg水平（<1000 IU/mL）可作为HBeAg阴性患者维持HBV DNA检测不出时的NA停药标准。中国台湾一项研究表明，ETV停药后1年的累积复发率显著低于LAM或LdT停药者，且较晚发生复发，另外，基线血清HBVDNA≤2×105 IU/mL患者的累积复发率显著低于HBV DNA>2×105 IU/mL的患者（P=0.036）。

　　但是，张（Chaung）等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示，患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换，并接受巩固治疗，停药后仍有90%复发（图2）。

  CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时，通过免疫正负调节，增强/恢复HBV特异性T细胞活性，才能使HBV感染得到控制，达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一，虽然可以通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复，但患者停药后易复发（图3），原因是核苷类药物能有效抑制病毒复制，但因为缺乏免疫调节作用，难以实现安全停药。

   三、耐药、应答不佳者及肝硬化患者的停药问题

  鉴于以上，有专家建议停药标准：（1）所有达到HBsAg清除的患者可以停用NA；（2）HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换且HBV DNA检测不出后，至少需要巩固治疗9～12个月；（3）HBeAg阴性患者至少治疗2年以上，达到HBVDNA检测不出且HBsAg滴度非常低时，是否可以停药需要进一步研究证实；（4）对于肝硬化患者，除非发生HBsAg清除，否则不宜停药，以免发生肝炎发作、肝脏失代偿的风险。但是，对于（2）仍然还有较高的复发率。

  对于耐药、应答不佳者等长期治疗而疗效不理想的患者，是否可以考虑停药？目前还没有明确意见。个人的临床体会，如果是慢乙肝患者应答不佳，往往是病毒载量高，目前药物难以实现第一疗效目标，如果长期治疗而仍然无法实现HBV DNA检测不到，可以考虑停药观察，否则极易造成耐药。停药之后，按照慢乙肝管理办法，及时检测相关指标：如果出现生化指标明显反弹（免疫学应答），再给予治疗可能疗效会得到提高；如果患者仅仅病毒学反弹而没有出现生化指标反弹，可参照慢性HBV携带者给予长期随访。当然，生化指标明显反弹是否会提高疗效，这方面还没有较权威的临床证据，但值得进一步观察。另一方面，如果是肝硬化患者，无论口服抗病毒药物疗效好与不好也不能随便停药，因为曾经有过很多血的教训。

附：核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的预测停药与复发

◆ 停止核苷（酸）类似物治疗后慢性乙型肝炎复发：杯子是半满的还是半空的？

Relapse of chronic hepatitis B after discontinuation of nucleos(t)ide analogs: Is the glass half full or half empty?

Hepatology：Volume 58, Issue 6, pages 1885–1887, December 2013
长期的口服抗病毒药物治疗对于慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者来说，是一种有效的治疗方法。然而，我们还必须考虑其可能的弊端。尽管核苷（酸）类似物似乎不良反应很少，但还需要证实其在长期使用时的安全性。长期治疗还给医疗系统带来巨大的经济负担，在许多国家，患者的核苷（酸）类似物治疗费用不能全部报销。因此，核苷（酸）类似物是否能够产生持续的治疗后应答是重要的研究议题。遗憾的是，人们仍不清楚核苷（酸）类似物治疗应当持续多长时间，以及假设分析何种标准可以用于停止治疗。

◆ 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎预测停药研究进展

中华传染病杂志 2013，31（11）：698-700