科学问题是指一定时代的科学家在特定的知识背景下提出的关于科学知识和科学实践中需要解决而尚未解决的问题。科学问题一般包括包含两大要素：问题的指向和求解的应答域。问题指向是现实中的“迫切问题”、研究中的“空白问题”和决定本学科发展的“关键问题”，而且是针对性强的具体问题；求解的应答域指已有扎实的研究基础，制定切实可行的研究方案。本文结合“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家“十二五”科技重大专项有关病毒性肝炎各分支课题探讨如下，以期抛砖引玉。

1 慢性HBV携带：打破耐受还是促进清除？

1.1 诊疗对象的异质性

“十二五”项目“慢性乙型肝炎病毒携带者中医药治疗方案的优化研究”由十一五项目“慢性乙型肝炎病毒携带者的证候规律及中医药治疗方案的研究”滚动而来，其问题指向非常明确，可以说既是临床治疗的“空白问题”（西医只是定期检查），又是临床现实的“迫切问题”（大量患者面临婚姻、就业等困惑），还是本学科发展的“关键问题”（如果能够有所突破的话）。但从临床来看，所谓病毒携带者分为两类情况，一类是<G1、S1的免疫耐受者，另一类是>G1、S1的慢性肝炎甚至是肝硬化的患者。显然，我们的纳入对象应该是前一类情况，应该排除后一种情况中>G2、S2的患者，因为后者应该首先考虑抗病毒治疗，否则有悖医学伦理学原则，而且治疗原则也不相同。

1.2 体质和证候学调查的相关性

从“十一五”国家重大专项“病毒性肝炎”的所有分支课题可以看出，都以“分型辨证”的证候学调查为理论起点，然后设计相关治疗方案，统计分析治疗效果。但是，这种千篇一律的做法是否就突出了中医特色，并能够提高临床疗效？或者说我们要解决的临床问题与分型论治的相关性究竟如何？

无论是体质调查还是“分型辨证”的证候学调查，结果似乎都指向“肾虚”。然而值得进一步推敲的是：①调查本身缺乏正常组（非慢性HBV携带的正常人群）对照，或许所谓对照组也有如此的肾虚表现；②是否通过“补肾”就可以打破耐受，激活HBV的免疫清除过程？个人认为，该问题指向是慢性HBV感染的免疫耐受，与病毒学和免疫学密切相关，而与患者的体质以及证候学调查关联性不强。况且，我们并不能肯定患者体质或证候学表现就是因为慢性HBV携带而导致的，即使是因为病毒及其免疫异常导致体质和证候学变化，我们的“补肾”治疗能否产生肯定的效果，仍然缺乏临床前实验研究的基础。在大规模临床试验之前是否已经拿到有效解决这一问题的小样本数据，或有确切疗效的动物实验结果。

1.3 疗效考核的模糊性

如果我们把观察对象限定于免疫耐受者，那么要解决的关键问题就是打破耐受。如果要观察中医药在打破耐受方面的疗效，主要的考核指标就是ALT，病理学改变也很重要，但可能与一般情况不同，不是恢复肝功能，也不是恢复肝脏病理而恰恰是相反。在这方面，说实在话还缺乏前期工作，贸然开始大规模临床试验风险较大。

从HBV感染的自然史看，该课题目前的观察指标包括HBV DNA、乙肝六项及一些免疫学指标，有些可能意义不很大，例如HBV DNA载量以及HBsAg、HBeAg含量的有限下降，尤其是包含慢性肝炎、肝硬化的所谓“携带者”，自身的清除反应随时可以发生。

2 慢性乙型肝炎：免疫调节还是降低耐药？

2.1 治疗现状与问题指向

“十二五”项目“HBeAg阳性慢性乙型肝炎中西医结合治疗方案优化研究”、“HBeAg阴性慢性乙型肝炎中西医结合治疗方案优化研究”来自十一五项目“慢性乙型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究”，二者的区别在于有无HBV“C区或前C区变异”。自从HBV抗病毒药物先后问世，中医药在慢性乙型肝炎的治疗地位大幅度下降，几乎到了唯“抗病毒药物”马首是瞻的地步。但是，中医药要进步，也只能在铺天盖地的抗病毒治疗策略的夹缝中寻找生机，一味强调“传统特色”，则可能演变成“屠龙之术”。

当前慢性乙型肝炎的西医治疗现状是“抗病毒是硬腿，免疫调节是软腿”，或者说策略是“长期治疗”，软肋是产生“耐药”。那么，中医药治疗能够最大发挥作用的三个空隙是：①寻找一定效应的免疫调节剂以促进病毒清除；②寻找一定效应的抗病毒促进剂，以减少耐药的产生；③抗肝纤维化药物。对于后者我们将另行讨论，而前两者目前还缺乏颇具苗头的值得进一步开发的方药。

2.2 分型论治与诊疗局限

目前的中医辨证论治特色已经演变为“分型辨证”的一统天下，无论内外妇儿均如法炮制，似乎已经成为包开百锁的“万能钥匙”。但是，将中医药对疗效的不懈追求、丰富多彩的临床思路固化为一种“刻舟求剑”的研究套路，本身就违反了临床医疗和科学探索的基本原则。

事实上，并非分型准确就能“药到病除”。之所以出现目前的状况，是因为“技术标准化”浪潮席卷而下，它既是“中医辨证与西医辨病相结合”的最初产物[1]，也是标准化过程中的仓促选择。随着近半个世纪的临床实践，当我们深入分析与评价“分型辨证”在传染病辨证体系应用过程中的功过得失的时候，就会发现它自身存在的一些深层问题[2-10]：①违背古代“外感宗六经（辨证，含卫气营血、三焦辨证等），杂病宗脏腑（辨证）”的训示，会“削足适履”而丢掉外感病一些自身的特色；②虽然操作简单，易于举一反三，但抛弃病程研究而明显违背了外感病的临床特色，即不仅要关注发病类型、病情轻重，还要更关注它的发生发展过程，以便针对不同阶段采用相应的措施；③忽视病机分析，例如慢性肝炎，从肝郁脾虚演变为肝胆湿热，又进展为肝肾阴虚，或瘀血阻络，毫无规律性可言，似乎是一些跳来跳去的疾病表象的排列组合，辨证论治是实际上的对症处理；④淡化理论思维，显示出明显的“去理论化”的实用主义倾向，可以说基本上抽空了辨证论治的中医理论思维内核。

3 慢性丙型肝炎：改善症状还是提高阴转？