一、病原治疗的药物筛选
在现代医学里,清除病原微生物是重要的治疗手段。首先,50年代末的筛选血吸虫病病原学治疗药物具有一定规模,所筛选的中药在500种以上,还有不少中药复方,虽然没有取得大的进展,但积累了一些经验。随后到70年代,通过患者血清筛选抗HBsAg药物此起彼伏,形成了很大规模,筛选的中草药达3000多种,还有大量方剂。一时发现不少中草药具有HBsAg抑制作用,弄得人心振奋,但临床疗效不尽人意。显然是方法学问题,体外直接加药有明显的局限性:①HBsAg是病毒外壳蛋白(即使80年代后期至90年代初检测HBV DNA,DNA P等),尚未排除软质、蛋白和酸性树脂等高分子杂质与病毒抗原特异性结合的干扰作用;②体外实验药物浓度高,在体内尤其是细胞内根本无法达到。虽然后来发展到用2.2.15细胞株和鸭乙型肝炎动物模型筛选,前者与自然感染的肝细胞毕竟不同,后者有自愈倾向(北京雏鸭等),且治疗时间短。目前,可能具有抗HBV作用的药物有:苦味叶下珠、山豆根、仙鹤草、苦石莲、火炭母、北野菊等等。然而,实验设计是非常重要的,不解决模型和方法问题,我们就难以取得真正的研究成果。
二、辨证分型的指标验证
肝病辨证分型客观指标的研究起源于70年代,80年代末至90年代初期达到高潮,其中以慢性肝炎的研究最多。初步的文献检索表明,慢性肝炎的中医辨证分型与肝组织病理学改变、肝功能、免疫学指标、血清病毒标志物、微量元素、内分泌激素、细胞因子及氧自由基等有一定关系。然而,随着研究的进一步深化,许多问题也暴露出来,目前正处于低谷期。本来,这是配合整个证的客观化研究的,近期目标是寻找和确定中医证的客观检测指标,远期目标是用客观检测指标对疾病作出证的定量诊断,最终目标是以现代医学的客观检测指标为中介,实现中西医本质上的交汇和融和。然而,它面临着多方面的挑战:①证是疾病表象的组合(疾病的外在资料),表象能够准确地反映本质,也可能片面地反映本质,甚至颠倒地反映本质,因此我们研究的肝病证型的检测指标,虽然有一定的相关性,但离散度大,特异性差,无法实现其诊断价值;②证的客观化研究必须以规范化为前提,而且临床所见到的证又从来都不单纯,我们曾对重型肝炎的分型标准进行了初步研究,发现还得以客观化为支撑,这就陷于两难境地。此外,在课题设计、实施和评价中,也缺乏严谨的态度和实事求是的精神,往往为了得出阳性结果而投机取巧。
三、中医治法的理论研究
和整个中医治法的研究一样,清热解毒、活血化瘀法研究得相对较多一些。以活血化瘀为例,发现其对肝脏炎症坏死、肝窦毛细血管化、肝组织胶原纤维的形成与降解、肝细胞再生、血清免疫复合物、细胞因子、肝纤维化血清学指标、门静脉血流量、蛋白电泳、氧自由基及肝功能等均有影响。问题是目前的研究显得笼统和粗糙,缺乏细致的分析:①同一治法的一类药物中,各自的功用又有程度和范围的差异,例如活血类药物有养血活血、凉血活血、通络活血和破瘀活血之分,有兼以行气、解毒、通腑、利湿、软坚、消食之别,不能一概而论;②研究治法往往用代表方剂,其中又各有配伍不同,常常兼用一些其他药物,增加干扰因素;③每一种药物本身都是天然复方,如果分析到药物成分则导致西化,不分析成分又嫌笼统,建立一门能够得到普遍认可的复方药理学或治法药理学尚待时日。
四、常用方药的机理探讨
对于肝病方药的机理研究主要体现在以下几个方面:①抗病毒作用,如前所述,虽然做了不少工作,临床上和实验室报道很多,但经得起严格检验和重复的极少,难以得到学术界公认;②抗肝纤维化作用,随着纤维化发生机理的逐渐阐明,已成为中西医结合肝病研究最热门的课题,初步揭示其具有拮抗炎症反应并抑制肝星形细胞的激活、抑制细胞外基质的重构、抑制肝星形细胞的增殖与迁移、抑制纤维组织的收缩、促进胶原酶的产生、抗氧化作用等等,但是我们还要研究各种药物及其有效成分的确切作用,争取优化组合,进一步提高疗效;③抗肿瘤作用,其生物学效应可能包括诱导肝细胞凋亡、抑制肝癌细胞NDA合成、诱导肝癌细胞分化、调节机体细胞免疫功能、逆转肿瘤细胞多药耐药、破坏肝癌血管和反突变作用等等,目前主要是要严格设计,严谨操作,使实验结果经得起重复和推敲,让学术界普遍承认;④免疫调节作用,包括增强T细胞免疫功能、提高和延长免疫球蛋白的作用、促进淋巴细胞转化、提高吞噬细胞功能、抑制体液免疫、清除免疫复合物积聚和损害、调节细胞因子水平等等,仍有待复方药理学的完善和单体成分的研究;⑤恢复肝功能作用,包括降酶、退黄、改善蛋白质代谢、降脂、抗炎和清除内毒素、抗氧化、促进肝细胞再生等等,已经发现了较为肯定的复方和单体成分,但仍须进一步提高效价,不断创新。
五、中西医结合的临床总结
如辨证与辨病相结合的诊疗模式、中药与西药取长补短的联合应用模式、内治与外治相结合的整体治疗模式等等,都是从实践中总结出来的中西医结合临床思维特点,已经证明是非常有用的东西。对于具体病种,如慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化、原发性肝癌、胆汁淤积症、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等等,已经总结了不少具有较好效果的中西医结合诊疗经验。例如原发性肝癌,中医药配合手术、化疗、放疗和介入治疗,在减轻毒副反应、改善症状、延长生存期和提高生命质量方面具有明确的价值;又如慢性肝炎,在抗病毒、抗肝纤维化、改善组织病理、恢复肝功能和改善症状等方面,中西医结合治疗具有明显的协同作用。今后的工作重点是,一方面通过严格的设计,如严格的病例选择和排除、肯定的随机双盲对照、确切的考核指标(如肝纤维化治疗的二次肝穿等)、可靠的统计分析等等,保证实验结果的真实性,从而得到学术界的承认;另一方面,要研究中西药物的确切治疗作用和机理,根据现代医学的生物学原理,针对每一个病种、病型、病程以及并发症,进一步探讨更为合理的中西医结合治疗方案。
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