一、可贵的“痨虫学说”

在结核杆菌被发现之前，“痨虫学说”是中医学对肺结核病原学最富创新性的认识。

晋代葛洪（约283年-约363年）在《肘后备急方》中就已认识到本病属于慢性传染性消耗性疾病，《肘后方·治尸注鬼注方》言其“死后复传之旁人，乃至灭门”，并创立“尸注”“鬼注”之名。唐代孙思邈（?-682年）《备急千金要方》把“尸注”列入肺脏病篇，首次指出本病的病因是“劳而生虫在肺”。王焘（670年-755年）在《外台秘要》指出：“生肺虫，在肺为病”等，是关于“痨虫”的最早记载。宋代《普济本事方》中又言：“肺虫如蚕……惟肺虫为急，肺虫居肺叶之内，食人肺系，故成瘵疾”这是医籍中首次具体描写“痨虫”形态及其致病病机的记载，后世也多以宋代为确立“痨虫”“瘵虫”说的时期。如宋代许叔微（1079～1154年）在《普济本事方》明确指出本病的病因为“肺虫”。如《诸虫飞尸鬼注》篇说：“肺虫居肺叶之内，蚀人肺系，故成瘵疾，咯血声嘶。”陈言（1121-1190）在《三因极一病证方论·痨瘵诸证》指出：“诸证虽日不同，其根多有虫。”即因直接接触本病患者，如问病吊丧、看护、骨肉亲属与患者朝夕相处，“痨虫”侵人人体而成病。

1971年，澳大利亚的华裔学者柳存仁教授在荷兰《通报》杂志上发表了一篇题为《十二世纪道士的结核病知识》，介绍了南宋初路时中编写的一本道教书籍《无上玄元三天玉堂大法》（约成书于1120-1158年），认为那时的道士已经认识到，“肺结核是由一种传染的‘虫’引起的说法，不仅在这些宗教著作中有，而且在当时的一些医学著作中也有”，“中国道教的道士们在这个特殊领域里所获得的知识，比起同时代的其它国家来说要早上几百年”。而且，道士们的描述比起同时代的中国医书的说明要丰富而详尽得多，特别是关于寄生虫的周期性生活，以及它们在人体内活动的描述。他甚至引用李约瑟和王林的研究成果，认为道士们完全有可能已经制作出显微镜，然后因“道不外传”“法不外传”的戒条使其湮没了。这显然是一种臆测，因为结核杆菌需要采用特殊的抗酸性染色才能在高倍显微镜下看到。当然，也有人认为肺吸虫虫体误认为是肺痨的病原体。不仅如此，道士们觉得既然是寄生虫，就可以用药物捕杀，药物无效时还建议针灸治疗，认为寄生虫隐藏在人体的某处，也就是 “穴”， 针灸可以把它们驱赶出来。

二、病原体发现过程

1882年，德国细菌学家科赫（Robert Koch，1843-1910）首次证明结核分枝杆菌是结核病的病原菌，它菌可侵犯全身各组织器官，但以肺部感染最多见。这一研究成果，使他获得了1905年诺贝尔生理学或医学奖。那么，科赫的工作与我国传统的“痨虫学说”有什么联系与区别？

其实，“痨虫学说”是一种天才的假说，加上实证的操作就可以升华为现代病原学理论，因为仅仅停留在猜测阶段是不够的。幸运的是，科赫的时代已经具备了完成这一工作的两个前提，一是实证研究的传统（这里主要指病理解剖），二是科学研究的手段（这里主要指显微镜、细菌培养、标本制作、染色技术等），剩下的就是科学家个人的努力了。

科赫的研究道路并不平坦。他最先在柏林各医院收集肺结核死者的病变组织，采用显微镜仔细观察，但在很长时间内都找不到病原体，是不是什么方面还做的不够？于是，他将肺结核病人的排泄物给动物进行接种，接种3～4周后再将动物杀死。这时能在动物肺内发现一些灰色结节，再把结节压碎，涂在盖玻片上进行检查，仍然看不到病原体。

反复试验的失败让他意识到结核菌可能是透明的，需要染色才能观察到。于是他便开始使用各种染料给标本染色，在试过了几十种染料后，科赫借助埃利希的抗酸染色法，重新对标本进行了染色。终于在第271次抗酸染色样品中，科赫发现了染上蓝色颜色、呈细棒状的细菌——结核杆菌，凶恶的疫魔终于现形。

下一步，要在培养基里培养出结核菌来，但多次培养均不生长。他不断改进和变更培养基的配制方法，再培养到5天、6天、9天还不生长；再改进，再实验，又改进，又实验，仍不见结果。在经过多少次的失败、改进和累计多少个日日夜夜的观察后，最终用血清培养基对结核杆菌进行培养，成功获得了人工培养出的结核杆菌。科赫的工作是巨量的，从完整的实验记录中可以看到，他一共研究了 98 例人体结核病、34 例动物结核病，接种了 496 头实验动物，取得了43份纯培养，并在 200头动物中进行菌毒试验。

通过自己的研究工作，科赫提出了发现病原体的“科赫氏法则”，这就是：每一例病例必须能发现该病的病原体，应用培养基能培养出该病原体的纯种，以培养出的纯种病原体注射于动物可以使动物产生同样的病患。这一法则，至今指导和引领着病原体的发现工作。

三、结核分枝杆菌的特性

肺结核的病原体属于分支杆菌，生长缓慢，在改良罗氏培养基上培养需4－6周才能繁殖成明显的菌落。涂片染色具有抗酸性，亦称抗酸杆菌。镜检为细小、稍弯的杆菌，对外界抵抗力较强，在阴湿处能生存5个月以上；但在烈日曝晒2小时，5％－12％来苏接触2－12小时，70％酒精接触2分钟，或煮沸1分钟，均能被杀灭。将痰吐在纸上直接烧掉是最简易的灭菌方法。

结核菌含有类脂质、蛋白质和多糖类。在人体内，类脂质能引起单核细胞、上皮样细胞和淋巴细胞浸润而形成结核结节；蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞和大单核细胞浸润；多糖类则引起某些免疫反应（如凝集反应）。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型（尤以人型，标准菌株H37RV）为人类结核病的主要病原菌。人型和牛型菌形态相似，对豚鼠皆有强致病力，但人型菌对家兔致病力远较牛型菌为弱。人型菌可产生大量烟酸，而牛型菌则烟酸试验阴性。牛型结核菌可经饮用未消毒的带菌牛乳引起肠道结核感染。

在病灶中，菌群常包括数种不同生长速度的结核菌。代谢旺盛不断繁殖的结核菌（A群）致病力强，传染性大，也易被抗结核药物所杀灭；在吞噬细胞内的酸性环境中受抑制的结核菌（B群）和偶尔繁殖菌（C群）只对少数药物敏感，可为日后复发的根源；休眠菌（D群）一般耐药，逐渐被吞噬细胞所消灭。

在繁殖过程中，结核菌由于染色体上基因突变出现极少量天然耐药菌（自然变异），单用一种药物可杀灭大量敏感菌，但天然耐药菌却不受影响；继续生长繁殖，最终菌群中便以耐药菌为主（敏感菌被药物淘汰），抗结核药物失效。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后，有些菌发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存（继发耐药）。在固体培养基中每毫升含异烟肼（INH）1μg、链霉素（SM）10μg或利福平（RFP）50μg能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐INH菌株对动物的致病力减弱。

病人以往未用过某药，但其痰菌对该药耐药，称为原始耐药菌感染。长期不合理用药，经淘汰或诱导机制出现耐药菌，称为继发耐药。复治病人中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多，成为临床上很难治愈的病例。

临床上的阳性痰菌培养中约有5％为非结核分支杆菌。它们也是抗酸菌，广泛存在于自然环境中，当机体免疫受损时，可引起肺内和肺外感染，临床表现与结核病相似，但多数对抗结核药耐药。它们的生物特性与结核菌不完全相同，例如能在28℃生长，菌落较光滑，烟酸试验阴性，耐药触酶试验阳性，对豚鼠无致病力等。根据菌落产生色素的情况，非结核分支杆菌又可分为四群：见光产色菌（如堪萨斯分支菌）、暗产色菌（如瘰疠分支菌）、不产色菌（如鸟-胞内复合分支菌）和快速生长菌（如偶然分支菌）。第一群中某些菌对利福平、乙胺丁醇等尚敏感，疗效稍好。