摘要：中药作为中华民族的瑰宝，拥有悠久的历史和丰富的文化内涵。过去几百年，大量结构明确、活性显著、机制清楚的活性化合物被发现，其研究初步明晰了中药的效应物质基础。然而，中药的天然成分具有骨架多样性和结构复杂性，除了单体小分子化合物，近年来越来越多的研究发现中药存在发挥药效的物质基础新形式，如活性单体化合物形成的超分子，以及具有药理活性的生物大分子等。聚焦中药物质基础新形式，通过新技术、新机制、新应用的分析，以期为中药药效物质基础、药动/药效相关性研究提供新思路。

中医药在我国已有上千年的历史，在预防和治疗疾病方面发挥了重要作用，在世界范围内也受到广泛关注。过去几百年，大量结构明确、活性显著、机制清楚的活性单体化合物被发现，并已广泛进入临床研究或作为新药研发的先导化合物，如青蒿素、紫杉醇、喜树碱、小檗碱等，这些中药活性单体化合物的研究构成了中药研究的物质基础。然而，不同于成分和组成明确的化学药物，中药中的天然成分具有骨架多样性和结构复杂性，这一显著特点有助于天然成分通过多组分协同机制发挥多重治疗优势，在药物发现中发挥了重要作用。

近年来，随着对植物来源细胞外囊泡、超分子化学、纳米生物学研究的深入以及各类分离分析技术的进步，越来越多的研究发现中药中存在发挥药效的物质基础新形式。这些中药物质基础新形式不仅包括活性单体化合物形成的超分子，还包括具有药理活性的生物大分子。这些药效物质基础新形式可通过改善中药活性单体化合物的溶解性、生物利用度等，提高相关药物的效应。本文将聚焦中药物质基础新形式，通过对相关新技术、新机制、新应用的分析，以期为中药药效物质基础、药动/药效相关性研究提供新思路。中药复方汤剂是中医药临床应用最广泛的一种剂型，有关记载最早可追溯到殷商时期伊尹的《汤液经法》。中药汤剂在高温煎煮过程中，由于许多活性成分具有自组装特性，可通过各种非共价作用力乃至更复杂的相互作用形成具有纳米结构的超分子。中药超分子可以改善难溶性中药活性成分的溶解度和体内生物利用度，表现出比单体化合物更好的药理活性，如今已成为研究热点。

1  中药超分子

1.1   中药超分子的物质基础及组装机制

中药超分子主要由各种具有自组装能力的活性成分组成，如生物碱、黄酮类、萜类等。这些活性成分具有多个官能团和作用位点，容易通过非共价相互作用实现自组装，如氢键、范德华力、π-π堆积作用、疏水相互作用等。氢键具有中等强度、方向性和饱和性，是超分子自组装体系形成和稳定的极好驱动因素；疏水相互作用通常是三萜类化合物自组装的驱动力，与氢键之间存在较好的平衡；π-π堆积作用是芳香族化合物的一种空间组织方式，对分子的空间排列产生重大影响。 

天然生物碱广泛存在于中药中，是一类含有碱性氮原子的重要活性成分，在煎煮时与含有酸性成分的药材发生中和反应形成具有生物活性的超分子。小檗碱是黄连的主要活性成分，具有季铵离子和苯环结构，能与黄酮类化合物等结合形成构型各异的超分子，从而产生不同的抗菌效果。黄连和黄芩属清热燥湿的经典配伍，在静电和疏水相互作用的存在下，小檗碱与黄芩的主要活性成分黄芩苷和汉黄芩苷分别自组装成纳米颗粒。小檗碱与黄芩苷形成的纳米颗粒使亲水性葡萄糖醛酸朝向外部，该结构容易附着在细菌上并持续大量释放小檗碱，表现出更强的抗菌作用。 

天然三萜以异戊二烯为基本结构单元，是自然界中含量最丰富的天然成分之一。天然三萜具有独特的刚性骨架、手性中心和许多修饰位点，以及不同数量的羟基和羧基，可以通过多种非共价相互作用，在不同介质中自组装成多种超分子结构。出自《伤寒论》的葛根芩连汤中，三萜类化合物甘草酸可以将难溶性活性成分葛根素和黄芩苷包裹在超分子中，从而增加药物的溶解度，提高生物利用度。 

1.2   中药超分子的分析检测与体内过程

分离纯化中药汤剂中的超分子是对其进行结构表征和机制研究的前提。由于超分子的相对分子质量较大，目前常用的分离方法包括透析、离心、超滤和尺寸排阻色谱法等。随着纳米技术的发展和普及，可应用动态光散射、透射电子显微镜、扫描电子显微镜、共聚焦激光扫描显微镜等技术对超分子的结构进行表征，从而明确中药汤剂中不同超分子的形态、粒径分布、Zeta电位等特性。超分子间的相互作用力可以采用傅里叶变换红外线、X射线衍射、核磁共振氢谱、紫外可见分光光度计、荧光光谱学等方法综合分析，同时通过分子动力学模拟、分子力场模拟等计算机辅助技术模拟超分子在中药汤剂中的形成方式。 

据此，在葛根芩连汤、麻杏石甘汤及大黄-黄连配伍等中药复方汤剂中，发现了甘草酸、麻黄碱-伪麻黄碱、大黄酸-小檗碱等超分子。超分子在临床应用上可以表现为增加活性成分的溶解度和稳定性、促进活性成分体内吸收及转运，同时避免毒性成分的暴露，由此产生有别于同等剂量单味药的体内过程。葛根芩连汤由葛根、黄芩、黄连、甘草四味中药组成，不同配伍中各活性成分的吸收及代谢可能存在相互作用。葛根分别与黄连、黄芩合煎时，增加了葛根素、黄芩素等难溶性物质的溶解度，活性成分的体内半衰期、药峰浓度和曲线下面积明显高于单煎剂，因此葛根芩连汤表现出更强的药效作用。然而，超分子作为中药复方汤剂的物质基础之一，目前对其药动学的研究仍以活性成分为主，尚不能反映超分子这一整体的体内过程。 

1.3   中药超分子的药理活性及作用机制

中药超分子作为复方汤剂中重要的天然活性成分，往往表现出比单味药更好的治疗效果，在疾病的预防和治疗中得以应用。小檗碱和肉桂酸在氢键和π-π堆积作用控制下自组装成层状的纳米颗粒，该纳米结构可以自发地黏附在多重耐药金黄色葡萄球菌表面，渗入并攻击细菌，显示出比诺氟沙星、阿莫西林、四环素等一线抗生素更强的抑菌作用和生物膜清除能力。此外，中药配伍形成的超分子还可以缓解单味药长期服用引起的毒副作用。大黄-黄连共煎煮时，蒽醌/鞣质与黄连生物碱类组分相互作用形成类球形超分子，使两味药的苦味和对小鼠肠道的损伤减弱，苦寒之性明显缓解。同时，中药超分子在自组装过程中可以负载难溶性药物，从而提高它们的溶解度和生物利用度，解决口服给药的困难，而且比合成载体材料的毒副作用更小，如今已作为天然载体材料用于药物递送。芍药甘草汤是出自《伤寒论》的名方，主治伤寒伤阴、肝脾不和，由芍药和甘草两味药组成。熬制过程中，甘草中甘草酸、甘草苷等两亲性成分自组装成负载芍药苷的超分子，从而避免肝脏首过效应并抑制肠道P-糖蛋白的外排作用，进一步增强芍药苷的肝保护作用。

中药超分子是复方汤剂在煎煮过程中形成的物质基础，其结构形成与药物配伍、药材质量、煎煮条件、煎煮方式等密切相关。不同煎煮方式下，通过比较麻杏石甘汤中的活性成分及多种金属元素的溶出率，发现麻黄和石膏同时先煎时，伪麻黄碱、麻黄碱煎出率和各金属元素溶出率均较高，效果最佳。红花-桃仁是活血化瘀的经典药对之一，共煎煮时其中的物质成分发生化学反应，形成了单煎、分煎合并液中不存在的亲油型相态，且亲水型相态也存在形态差异。对所得相态的理化性质和物质组成进行分析，发现红花-桃仁药对共煎煮时形成的物相形态是其发挥药效作用的重要形式。

2  中药大分子

2.1   中药小核酸

中药中存在的生物大分子(如中药小核酸)可直接吸收，通过多途径、多层次、多靶点的过程发挥直接和间接的药效作用，并且其生物活性与理化性质密切相关。中药中主要的小核酸包括微RNA(microRNA, miRNA)和小干扰RNA(Small interfering RNAs, siRNAs)，可以作为沉默信号在细胞间传递。过去普遍认为小核酸在中药煎制过程中会被破坏。然而，许多研究表明中药汤剂中仍然存在具有药理活性的核酸，这些小核酸经口服通过胃肠道，随后在血液或组织中稳定存在，可能是发挥药效的重要成分，这也为口服基因靶向治疗提供了新的方向。 

2.1.1 中药小核酸的分析检测与体内过程

采用常规方法提取中药来源RNA时，其纯度会受中药所含多糖物质、酚类化合物、次生代谢产物等的影响，因此常采用植物RNA提取试剂盒高效提取中药小核酸，并主要通过Illumina HiSeq2000等高通量测序、miRNA芯片技术、qPCR等方法构建中药miRNA表达谱，进而采用生物信息学方法结合数据库分析miRNA的潜在功能，最后通过生物学实验进行验证。中药miRNA摄入体内后，可以采用qRT-PCR测定离体组织内的miRNA含量，或通过具有放射性标记的抗miRNA探针进行体内成像，从而确定中药miRNA的体内过程和组织分布。中药小核酸分析工具较为复杂且单一，通常需要消耗大量的资源和时间，因此急需新工具来简化中药小核酸的分析过程。sRNAminer是一种多功能植物小核酸分析工具，可以进行一站式RNA分析及可视化，包含数据预处理、植物小核酸的鉴定与表达量计算、小核酸靶点预测等功能，且鉴定miRNA的分析结果准确、用时短。 

运用这些方法研究发现，黄芪来源的miR-396经鼻滴注进入哮喘小鼠体内，高表达于脾脏、外周血和肺组织中，可显著降低细胞炎症因子IL-5和IL-13的水平，下调Th2细胞主要转录因子GATA-3的表达，对哮喘小鼠有一定的免疫调节作用。天麻是一种具有神经保护、抗炎和免疫调节功能的名贵中药，含有超过5 000个可能参与生理活动的miRNA，生物信息学预测显示miRNA01和miRNA02均可以靶向动物体内A20基因。经动物实验验证，天麻miRNA多次灌胃后，小鼠脑、小脑、下丘脑、心脏、肾脏、脾脏中miRNA01和miRNA02的含量均显著升高，同时部分组织中A20的表达下调，表明天麻miRNA可能存在于小鼠内环境中并进行跨界调控。枸杞中所含的miR162a通过胃中的跨膜蛋白SIDT1吸收进入体内，并靶向结合核受体辅阻遏物NCoR，促进了骨髓间充质干细胞的成骨分化，揭示了枸杞强肾健骨的科学内涵。 

2.1.2  中药小核酸的药理活性及跨界调控机制

中药来源的小核酸口服给药后，可以通过血液循环运输到靶组织，在组织中蓄积并调节内源性基因的表达或者相应蛋白的合成，在生理活动中发挥重要作用。夏枯草汤剂中存在小核酸XKC-sRNA-h3，口服后靶向小鼠的血管紧张素转换酶，表现出有效的抗高血压作用，并减轻了小鼠的肾脏损伤。从甘草水煎液中提取的miRNA可作用于外周血单核细胞，上调TLR1和TLR9的表达，下调TLR4和TLR8的表达。此外，甘草miRNA降低AP-1的重要组分c-JUN和c-FOS的水平，可能通过抑制AP-1通路抑制Th2细胞分化，具有明显的免疫调节功能。 

中药小核酸的这种跨界基因调控，可作为潜在的治疗药物。金银花汤剂中的miRNA2911与流感病毒复制必需的两种基因PB2和NS1结合，通过阻断相关蛋白的翻译，抑制病毒复制并降低病毒感染引起的小鼠死亡率。辣木籽中分离鉴定了几种保守的miRNA，以高亲和力靶向BCL2、IL2RA、TNF和VAV1，调节细胞周期、细胞凋亡以及免疫反应相关靶点。在人类免疫缺陷病毒阳性的外周血单核细胞中，辣木籽miRNA的转染使辅助性T细胞内的BCL2蛋白表达降低，诱导细胞凋亡，从而降低淋巴细胞活性和病毒复制的能力。 

2.2   中药蛋白质

长期以来，中药有效成分的研究主要聚焦于其次生代谢产物，而蛋白质作为中药的重要组成部分，常被视为营养物质而非药效物质。随着生物医药相关技术的不断进步，中药中的大分子初生代谢物——蛋白质，得到了更为深入的研究。 

2.2.1 中药蛋白质的物质基础

中药材中普遍含有蛋白质类物质，这些蛋白主要可以分为三大类：植物药蛋白、动物药蛋白和真菌类蛋白。其中动物类药材中蛋白含量最高。例如全蝎的主要活性物质蝎毒便是蛋白质和多肽的混合物。从蝎毒液中提取的抗癫痫肽，由61个氨基酸残基组成，分子量为8.3 kDa，属于长链抑制性神经毒素。羚羊角以水煎、浓缩和透析处理后也可以得到蛋白质成分，其中主要来自角蛋白；动物角在胃肠道极端环境下被降解后也可析出特异性生物活性肽，通常每个活性肽分子含有不超过20个氨基酸残基。除了动物药，植物药中果实种子类药材是蛋白含量第二高的中药材。白果全粉中粗蛋白含量约为16.12%，而苦杏仁蛋白含量高达25%左右。此外，真菌类药材是第三类蛋白质含量较高的中药材。天然的冬虫夏草的蛋白含量在250 g·kg-1到300 g·kg-1之间。研究表明，植物蛋白除大豆蛋白外均缺乏一种或多种必需氨基酸，而动物蛋白可以提供所有必需氨基酸，并且中药蛋白的特定结构同样是其活性功能得以发挥的物质基础。 

2.2.2 中药蛋白的分析鉴别及体内检测

中药蛋白的分析可分为提取、分离纯化和检测三部分。中药蛋白的提取方法主要包括水提法、酸碱提取法、盐溶提取法、酶解法等。多种不同提取方法的优缺点和适用范围不同。中药蛋白的分离纯化通常基于不同蛋白质分子间的结构差异性，如分子量、分子形状、溶解度和电离性质等；对提取得到的粗蛋白还可通过萃取技术、膜分离技术、色谱技术等进一步纯化。在实际分离过程中，多种分离技术常联合使用。对于中药蛋白的检测及结构鉴定，主要方法包括光谱、质谱、核磁共振、X射线晶体衍射等。近年来，随着AI大模型及蛋白结构鉴定技术的进步，尤其是AlphaFold2的精准预测，大量的功能蛋白结构被破解。这为研究中药蛋白的结构和功能提供了新的途径。 

由于中药蛋白的分子内缺少特异的检测标志，且与生物样品背景中的生物大分子高度相似，因此口服给药后生物样品中蛋白药物的分离和检测都极为困难。常采用生物大分子的标记示踪方法：荧光标记、抗体检测和同位素标记三种。其中抗体检测分析成本高，工作耗时；同位素标记法则操作危险、半衰期短、特异性差；因此荧光标记在示踪中药蛋白的应用更加广泛。例如，通过体外融合蜂毒肽(Mel)基因与增强型绿色荧光蛋白基因(EGFP)得到Mel-EGFP融合蛋白，荧光显微镜观察发现Mel-EGFP融合蛋白通过结合至肝癌细胞膜表面，进一步破坏肝癌细胞膜完整性发挥抗癌效应。使用量子点共价交联方式标记天花粉蛋白，发现天花粉蛋白能以受体介导的内吞方式进入JAR细胞并附着在核糖体。若使用激发或发射波长不同的荧光探针同时对组织样本标记，有望对天花粉蛋白的体内分布准确定位。尽管相关研究取得一定进展，但由于检测方法的限制，对中药蛋白的活性示踪和综合分析一直缺乏更深入的研究。 

2.2.3 中药蛋白的药理活性及作用机制

中药蛋白具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、调节血糖等多种药理活性。山药蛋白肽能通过激活LDH、ACPase酶活性和淋巴细胞增殖能力，显著提升IL-1α、IL-6、IFN-γ和IgG、IgM水平进一步发挥免疫调节作用，增强机体的免疫防御能力。鹿茸多肽对体外培养的人胶质瘤细胞的增殖有抑制作用, 使其阻滞在细胞周期G2/M期，继而引起的细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡，且细胞生长抑制率随着剂量增加逐渐增加, 呈现出良好的剂量依赖性。灵芝中的寡肽C18可以与甲酰肽受体结合并改变其构象，减少超氧化物的产生和细胞趋化性受损，从而抑制炎症或减少病原菌的侵袭。桑叶多肽对高血糖模型动物有显著降血糖作用，且桑叶蛋白的中性蛋白酶酶解物对α-葡萄糖苷酶具有较强的抑制能力。 

2.3   中药多糖

多糖是一类由多个单糖通过糖苷键连接而成的生物大分子，是中药及其复方中一类重要的活性天然产物，近年来受到广泛关注。由于单糖种类、糖苷键结合位点和糖链所含基团存在差异，中药多糖的结构具有多样性，从而表现出丰富的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤及调节免疫系统等。 

2.3.1 中药多糖的分析检测及体内过程

目前，中药多糖的提取方法有水煎煮、超声波提取、酶辅助提取、双水相萃取等，然后采用离子交换色谱法、凝胶过滤法等方法进行纯化。提取方法和纯化工艺对中药多糖的产量、结构特征和生物活性均有影响，因此需根据中药多糖的理化性质选择合适的方法。中药多糖的单糖组成及含量可通过高效毛细管电泳法、高效阴离子交换色谱法、高效液相色谱法测定，或经衍生化后采用气相色谱法测定。而中药多糖中糖苷键的类型、组成和结合位点，可通过傅里叶变换红外光谱法、核磁共振波谱法、气质联用色谱法结合化学分析来确定。中药多糖的高级结构是研究其构效关系的基础，常用X射线衍射、毛细管电泳、原子力显微镜和快原子轰击质谱等方法进行分析。然而，仍没有一种能全面分析中药多糖结构的方法。 

中药多糖的体内测定受到内源性多糖的干扰，由于大部分中药多糖没有紫外吸收基团和荧光发射基团，难以通过紫外检测器、荧光检测器等设备直接测定其含量。因此，中药多糖的药动学研究进展困难。随着核素标记示踪法、荧光标记示踪法、衍生化-质谱法等方法的发展，中药多糖的体内测定取得一定进展。研究发现，作为中药主要的水溶性成分，中药多糖经口服进入体内后，通常以原形的形式直接吸收进入体内，主要分布在肝脏，也存在于肾脏和脾脏等器官。进入肝脏的中药多糖被肝药酶缓慢代谢降解，随粪便排出，而其他器官中的中药多糖可随循环系统进入肾脏并被部分降解，随尿液排出时仍有部分原形形式存在。例如，人参多糖经荧光物质异硫氰酸荧光素衍生物标记后，可基于其荧光信号对人参多糖的体内药代动力学行为进行研究，发现人参酸性多糖的口服吸收优于人参多糖，而静脉给药后两者的体内暴露无明显差异，并且两种人参多糖主要分布在肾脏、肝脏和生殖器中。类似的，黄精多糖经异硫氰酸荧光素标记后，采用荧光分光光度法测定其在大鼠血浆和组织中的含量，发现黄精多糖经口服和静脉给药后，其药代动力学特征符合二室模型，且主要分布于肺、肾和肝。 

2.3.2 中药多糖的药理活性

中药多糖的复杂结构使其能与体内多种靶蛋白或受体结合并相互作用，从而表现出丰富的生物活性。 

中药多糖可通过激活PI3K/Akt和MAPK/NF-κB等多条信号通路，增强免疫细胞的功能，促进免疫活性成分的产生，调节免疫应答的平衡，从而发挥免疫调节作用。灵芝多糖可以直接激活T细胞、B细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞，并与Dectin-1受体、Toll样受体等相互作用从而诱导免疫反应。灵芝多糖还可以与粒细胞、中性粒细胞和NK细胞上的CR3受体结合，增强免疫调节作用。灵芝多糖还通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，参与调节肝纤维化小鼠的免疫反应，缓解了肝纤维化程度，从而改善肝损伤。

中药多糖可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，主要包括调节细胞周期相关蛋白的表达、改善肿瘤微环境、刺激免疫细胞发挥作用等。当归多糖通过多种机制抑制不同类型的肿瘤，包括直接抑制肿瘤细胞的生长、间接影响铁代谢、协同增强肿瘤免疫。当归多糖与急性髓系白血病治疗的潜在靶点半乳糖凝集素-3结合后，激活内在凋亡途径，诱导白血病细胞凋亡。当归多糖还能降低肝癌荷瘤小鼠中IL-6的水平，通过STAT-3信号通路调控铁调素、铁蛋白、转铁蛋白的表达，从而降低铁负荷，抑制肿瘤进展。

3  植物源性囊泡

新鲜中药是传统中医药发展的起点，在《神农本草经》《肘后备急方》《伤寒论》等中医药典籍中均有相关记载。新鲜中药最能保持药物的活性成分和自然性能，在临床应用中具有独特优势。植物源性囊泡(Plant-derived vesicles, PDVs)是以脂质双分子层为骨架的膜性囊泡，广泛存在于新鲜植物汁液中。PDVs生物来源途径多样，存在异质性。根据其产生机制和粒径大小，大致分为外泌体和微囊泡。PDVs在肿瘤、代谢紊乱、神经损伤、肾脏等多种疾病的预防和治疗中发挥作用。 

3.1   PDVs的物质基础

研究证明PDVs含有脂质、蛋白质、核酸等多种活性成分，是进行细胞间信息传递的重要部分。PDVs膜结构中通常富含饱和磷脂、鞘磷脂、胆固醇和磷脂酰丝氨酸等脂质成分，并参与维持PDVs的稳定。长春花叶来源外泌体样纳米囊泡中含有36.5%的醚磷脂，这种特殊脂质的甘油骨架通过醚键而非酯键连接，为囊泡提供刚性，可以耐受核酸酶及蛋白酶消化，经酸或碱处理后依旧维持形态。此外，脂质还影响PDVs的体内靶向。鼠李糖乳杆菌优先摄取生姜和姜黄来源的PDVs依赖于其包含的磷脂酸，并由此维持PDVs在肠道内的蓄积时间和蓄积量。而富含磷脂酰胆碱的葡萄柚来源的PDVs优先被瘤胃球菌摄取，磷脂酰胆碱还介导PDVs从肠道向肝脏的迁移。 

PDVs中还富集了许多蛋白，包括一些通道蛋白、酶蛋白和热休克蛋白。这些蛋白广泛参与防御反应，在植物免疫过程中发挥着重要的作用。LC/MS-MS测定姜黄来源PDVs的蛋白组成，发现其中约70%的蛋白在代谢途径和次生代谢产物的生物合成中起关键作用，可能是PDVs抗结肠炎的活性成分。对人参来源PDVs所含蛋白进行分析鉴定，结果显示这些蛋白主要参与多种代谢途径，包括三羧酸循环、磷酸戊糖途径和丙酮酸代谢等。 

除了脂质和蛋白质，PDVs中富含大小在10~17个核苷酸之间的小核酸，主要是miRNA。近年来研究表明，PDVs中的miRNA在被摄入体内后可以实现跨界调节，发挥抗炎和抗肿瘤效应。例如，生姜外泌体样纳米粒(Ginger exosome-like nanoparticle, GELNs)有助于生姜miRNA的富集，同时靶向递送到肺上皮细胞抑制Nsp12表达，抑制肺炎的发生。GELNs miRNA还可与多种病毒基因结合，抑制病毒复制，且没有与宿主miRNA共享的同源序列，副作用较小。 

3.2   PDVs的分析检测及体内过程

PDVs的分析主要包括分离纯化和检测两部分。分离纯化主要根据PDVs的大小和来源选择不同的方法，其中超速离心法结合密度梯度离心法最常见，具有成本低、污染风险小、适合大样本处理等特点。此外，一些新方法也被用于分离纯化PDVs，包括尺寸排阻色谱法、免疫亲和捕获法、聚合物沉淀法等。 

分离纯化后，进一步对PDVs的物理特征，如形态、粒径和表面电荷进行分析。目前分析PDVs粒径和表面电荷的常用方法是动态光散射法和纳米粒子跟踪分析法。PDVs形态分析主要依赖于电子显微镜，包括透射电子显微镜、扫描电子显微镜、冷冻电镜和原子力显微镜。此外，PDVs可与亲脂性荧光染料在体外共孵育形成复合物，经不同给药方式摄入体内后，可以通过活体成像、器官三维重建检测PDVs在体内的分布情况。 

PDVs的体内分布与其所含脂质的种类及给药途径有关，应根据靶器官选择合适的给药方式。口服给药后，PDVs可以在胃肠道器官中稳定存在，主要分布在小肠中下段、盲肠和结肠，可被肠巨噬细胞和肠干细胞摄取。PDVs经静脉或腹腔注射后主要分布于肝脏和脾脏中，经鼻给药可能使PDVs通过血脑屏障递送至大脑，而经皮给药更倾向于直接作用于皮肤。人参来源PDVs经腹腔注射后，主要在肝脏和脾脏中蓄积，随后进入并诱导巨噬细胞极化，增加促炎细胞因子和活性氧的产生，诱导小鼠体内肿瘤细胞凋亡，因此可作为免疫调节剂参与抗肿瘤反应。葡萄柚PDVs经鼻腔给药，1.5 h内可透过小鼠血脑屏障，进一步分布在嗅球、海马、丘脑和小脑部位，并且实验后小鼠均未表现出明显的行为异常，因此葡萄柚PDVs经鼻给药可作为治疗脑部疾病的非侵入性治疗工具。 

3.3   PDVs的药理活性及作用机制

PDVs中所含的生物大分子及活性小分子等，可以作为活性物质发挥作用。生姜PDVs可富集姜辣素的3种存在形式，口服后经小肠吸收，通过血管从肠道迁移到肝脏，其所含的姜烯酚在肝细胞中经TLR4/TRIF通路诱导Nrf2激活，从而调控多种抗氧化基因的表达并抑制活性氧的产生，在一定程度上预防肝脏相关疾病的发生。

在此基础上，结构中药学理论提出聚集态是中药起效的形式和途径，以PDVs为整体的研究有助于揭示中药活性成分的体内过程和作用机制，也符合传统中药的研究特点。在治疗CT26小鼠冷肿瘤模型中，PD-1单克隆抗体联合人参来源的PDVs比单独使用PD-1单克隆抗体更有效地诱导T细胞活化并产生热肿瘤。巴戟天源性PDVs口服后，在雌性小鼠体内存在股骨靶向性，并通过丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进小鼠成骨细胞MC3T3-E1的增殖，缓解绝经后骨质疏松症。

4  总结与展望

传统中药中分离出的天然活性化合物在体内、外表现出优异的生物活性，但其临床应用往往受到溶解性和生物利用度等的限制。近年来，随着中药成分分析技术和检测方法的不断进步，在新鲜中药和中药汤剂中能够分离鉴定出更多中药物质基础新形式，包含多种活性成分形式和生物大分子等，表现出良好的稳定性、安全性和优异的药理活性，是中药配伍和药效发挥的重要补充。然而，中药物质基础新形式所含成分复杂且药理作用多元，其药动学研究比单体化合物的药动学研究更加困难，目前药动/药效结合研究仍存在瓶颈亟待突破。综上所述，随着新技术、新机制、新应用的不断探索和发展，中药物质基础新形式的研究必将不断深入，也将为中药的药动/药效研究及临床应用提供新思路。

王广基，1953年生，江苏扬州人，博士，教授，博士研究生导师，中国工程院院士，现任中国药科大学学术委员会主席，江苏省科学技术协会副主席，江苏省药物代谢动力学重点实验室主任，国家中医药管理局中药复方药代动力学重点实验室主任。研究方向：药物代谢酶/转运体表达调控机制研究；创新药物的药物代谢动力学研究；中药复杂组分代谢处置与药效物质基础研究；基于机制的药物代谢动力学模型与转化医学关系研究。

资料来源：惠璇, 张竞研, 康安, 等. 中药物质基础新形式及其药动/药效研究[J]. 南京中医药大学学报, 2024，40(10): 1013-1023.