资料来源：中国青年网2020-10-09 14:45，作者：北京协和医学院 王晟

三位获奖者的研发路径，就像一场接力赛。

丙型肝炎病毒的发现，揭示了除甲型肝炎和乙型肝炎之外的慢性肝炎病例的原因，并使血液检测和新药物研发成为可能，从而挽救了数百万人的生命。

图片来源：nobelprize.org

01 哈维·阿尔特：发现非甲非乙型肝炎

肝炎研究者并非首次获得诺贝尔生理学或医学奖。早在1947年，英国肝脏病专家麦卡伦就通过分析得出结论：

至少存在两类肝炎，一类经由粪-口途径传播，称为A型肝炎（如甲肝）；另一类通过血液传播，称为B型肝炎（如乙肝），从此奠定了肝炎研究的基础和方向。

然而，人们迟迟没有找到致病的“关键点”。直到1963年，兼具医学和生物化学背景的美国学者巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格在筛选血样时意外发现，一位血友病患者的血清（含抗体）可与一位澳大利亚原住民的血液发生抗原-抗体反应，于是他将血液中的这种未知成分称为“澳大利亚抗原”，简称“澳抗”。

布隆伯格最初认为，澳抗是血友病的标志物，然而进一步筛查发现，大量乙肝患者血液澳抗也呈阳性，最终确定澳抗就是乙型肝炎病毒表面抗原，“澳抗”一名也因此沿用至今。

巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格的这一发现，使得他在1976年获得了诺贝尔生理学或医学奖。1973年，美国国立卫生研究院科学家在史蒂芬·范斯顿的领导下，从囚犯粪便中找出了甲型肝炎病毒。至此，已知的两类肝炎病毒均已被发现。

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尽管甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的发现至关重要，但大多数血源性肝炎病例仍然无法解释。

上世纪70年代中期，身为临床医师的哈维·阿尔特为解开这一谜团，开始和基础医学合作，参与血库质控工作，希望减少通过输血传染的肝炎。然而，哈维·阿尔特和他的团队发现，尽管去除了乙肝病毒，输血仍导致了很多肝炎发生。

他们对这些患者进行甲型、乙型肝炎病毒检测，结果均为阴性，从而否定了存在病毒漏检的情况。1975年，哈维·阿尔特将这种新型肝炎命名为“非甲非乙型肝炎”。

为慎重考虑，他并未直接称其为丙肝。随后，哈维·阿尔特通过黑猩猩实验（感染这种肝炎的患者，可把疾病传给黑猩猩）进一步证明，导致这种肝炎的是一种新型病毒。不过，受当时医学研究手段所限，在接下来的10多年中，关于这种新型病毒的鉴定工作一直没能获得成功。

哈维·阿尔特和他的团队虽未能窥见这第三种肝炎病毒的真容，但依然尽其所能给世界竖起了安全的防护墙——通过增加输血检测指标，将输血后病毒性肝炎的感染率从33%降至4%。

02 迈克尔·霍顿，找到丙肝病毒基因组

突破发生在1987年。当时任职美国奇龙制药公司的迈克尔·霍顿博士及其同事朱桂霖博士和郭劲宏博士，在美国疾病控制与预防中心与美国病毒学家丹尼尔·布拉德利博士展开合作，利用一种新的分子克隆方法开发诊断测试。

1988年，哈维·阿尔特通过该方法在一组非甲非乙型肝炎样本中验证了丙型肝炎病毒的存在。

1989年，朱桂霖和郭劲宏在《科学》杂志上发表论文，公布了丙型肝炎病毒的发现。迈克尔·霍顿2009年发表在《肝脏病学杂志》上的一篇论文，详细地描述了分离丙型肝炎病毒的过程。

迈克尔·霍顿利用分子生物技术，从患病黑猩猩体内的抗体中找到了一段丙型肝炎病毒基因，以此为基础，向上游和下游一段一段地找，最终拼凑出十万个核酸序列。

研究团队探索了许多方法，都未能提高该病毒的分子水平，直到郭劲宏对筛选方法进行了创新突破，才得以找出丙型肝炎病毒。不久后，他们又研究出了相应的检测方法。

1990年，血库开启常规丙肝测试，1992年进一步启用高灵敏检测方法，从而使丙型肝炎病毒基本从血库中消除，输血引起的肝炎发生率已下降到十万分之一。

值得一提的是，科学家通常都是先用电子显微镜看到病毒，然后才找出基因序列，但丙型肝炎病毒是史上第一个先知道基因序列，后来才看到真容的病毒例子。目前，就职于加拿大阿尔伯塔大学医学微生物学和免疫学系的迈克尔·霍顿仍未停下探索的脚步，一心研发丙肝疫苗。可惜丙型肝炎病毒变异太快，至今还未获成功。

03 查尔斯·莱斯，证实丙肝病毒为致病元凶

丙型肝炎病毒的发现具有决定性意义，但关键要素仍未得到解决。

为了证明丙型肝炎病毒本身就能引起肝炎，科学家不得不研究克隆的病毒能否复制并引起疾病。然而，这一过程遇到了诸多阻碍。

丙型肝炎病毒极难在实验室环境下进行复制，“巧妇难为无米之炊”，得不到实验材料，研究就进行不下去，新药研发更无从谈起。于是，查尔斯·莱斯利用核糖核酸（RNA）当材料，直接打到黑猩猩的肝脏中，发现感染后的黑猩猩症状也跟临床病人一样，并且体内可分离出病毒，从而确立了丙型肝炎病毒可在肝脏复制，证明了输血导致的肝炎可单纯由丙肝病毒引起。

为了进一步研究，必须获得大量可繁殖的病毒。黑猩猩饲养难、费用高，不适宜用来做大规模研究，很有必要开发更为简易的丙型肝炎病毒培养系统。在解决这一困难上，德国海德堡大学病毒学家拉尔夫·巴特斯切勒和他的学生沃尔克·罗曼功不可没。

他们对丙型肝炎病毒有着浓厚的兴趣，罗曼更是冒着无法正常毕业的风险，选择了“建立丙型肝炎病毒培养系统”这一研究课题，颇有“破釜沉舟”的气势。

经过多次尝试，他们最终于1999年开发出一种可在人肝癌细胞内进行繁殖的丙型肝炎病毒体外培养系统，极大地简化了实验操作，推动了丙型肝炎病毒的各项研究。这项突破也登上了当年的《科学》杂志。

一年后，查尔斯·莱斯也在《科学》杂志上公布了其团队独立开发出的培养系统。这两则重磅消息引爆了整个学术圈与工业界，借助体外培养技术，科学家对丙型肝炎病毒的病毒特征、生活周期、致命弱点（可作为药物治疗的靶点）有了清晰的认识，为接下来的药物研制奠定了坚实基础。

极少数能被治愈的慢性病之一

“第三种肝炎”在发现初期，被视为一种极难治疗的肝病。并且，这类肝炎发展为肝硬化、肝癌的比例明显高于乙肝，因此危害极大。

当时，由于研究进展有限、缺乏有效药物，一旦确诊为非甲非乙型肝炎，临床医生只能使用干扰素合并广谱抗病毒药利巴韦林进行治疗，但这种“盲人摸象”式的治疗方案存在治愈率低、易复发、易耐药、副作用大等问题，后来聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的联合疗法虽提高了治愈率，但仍无法避开干扰素本身的缺点。

直到2013年，美国食品和药品管理局批准了迈克尔·索非亚主导的新药“索非布韦”治疗方案，使丙肝从难以治愈转变为仅需几个月就可以治愈。索非布韦是首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底改变了丙肝患者的命运。

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在医学史上，迄今为止只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中之一。过去，丙肝在地球上肆虐了上千年，但从上世纪70年代人类意识到它的存在，到后来征服它，只用了30多年。

科学家的不懈努力，使得血液检查和新药研发成为可能，每年数百万人免受丙肝感染。

《内科学年鉴》上发表的一项研究显示，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。▲

（来源：生命时报）