在第九届华夏上海肝病论坛上，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授针对“肝硬化治疗的共识与争议”进行了精彩讲座，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

1990-2017年全球肝硬化病因主要包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及其他肝病；近年来，HBV和HCV感染在逐渐减少，酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病逐渐增多，但目前我国肝硬化病因仍以HBV感染为主。

肝硬化并非一个独立的疾病，任何慢性肝脏疾病经过反复持续的肝损伤导致肝纤维化，一旦肝小叶结构改变即形成肝硬化，其表现主要为肝细胞功能障碍和门静脉高压。

肝硬化可分为代偿期和失代偿期，代偿期肝硬化是指尚未出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症者；而一旦出现上述并发症之一，则诊断为失代偿期肝硬化。

西方学者曾将肝硬化进一步分为4期：1期为无食管胃静脉曲张和腹水，2期为有食管胃静脉曲张但无腹水，3期为有腹水伴/不伴有食管胃静脉曲张，4期为有食管静脉曲张破裂出血伴/不伴有腹水。1期和2期为代偿期，3期和4期为失代偿期。各期的1年病死率逐渐递增，分别约为1%、3.4%、20%和57%[1]。

近年有学者根据对前瞻性队列的竞争风险分析，将肝硬化分为5期：1期为代偿期肝硬化无食管胃静脉曲张，2期为代偿期肝硬化有食管胃静脉曲张，3期为仅有食管静脉曲张破裂出血，4期为第1次发生出血以外的失代偿事件，5期为再次发生失代偿事件。各期的1年病死率逐渐递增，分别约为1.5%、10%、20%、30%和88%，更能反映肝硬化的自然病程。

代偿期肝硬化的治疗主要是病因治疗，如抗病毒、戒酒、减重、降糖等。而失代偿期肝硬化的治疗原则，除继续进行病因治疗外，同时还要针对并发症进行预防和治疗。病因治疗尤为重要，例如，乙肝抗病毒治疗可降低失代偿期事件及HCC的发生率[2]。

近年来随着病因治疗的进步，有许多失代偿期肝硬化患者可以重新回到代偿期状态，即不再发生腹水、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病，被成为“再代偿期”。2022年发表的Baveno VII共识，首次对肝硬化再代偿进行明确定义：①去除/抑制/治愈肝硬化的主要病因（如，HCV清除、HBV持续抑制、酒精性肝硬化持续戒酒）；②腹水（停用利尿剂）、肝性脑病（停用乳果糖/利福昔明）消退，且无静脉曲张出血至少12个月；③肝功能检查[白蛋白、国际标准化比值（INR）、胆红素]稳定改善。

首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授团队，在肝病学领域国际权威期刊杂志《Journal of Hepatology》发表了题为“Validation of Baveno VII criteria for recompensation in entecavir-treated individuals with hepatitis B-related decompensated cirrhosis”的研究论文。该研究首次验证了Baveno VII共识提出的肝硬化再代偿定义，并首次提出了伴有腹水的乙肝肝硬化患者接受恩替卡韦治疗后实现再代偿所需的肝功能稳定改善的标准：终末期肝病模型（MELD）评分<10分和/或肝功能试验指标恢复至Child-Pugh A级肝功能水平（白蛋白>35g/L，INR<1.50和总胆红素<34μmol/L）[4]。

内脏动脉扩张导致门脉血流量增加，是形成门脉高压的重要血流动力学机制，因此NSBB在肝硬化临床中的应用曾经比较广泛。但是，2014年Mandorfer报道NSBB可能增加肝肾综合征的风险和肝硬化合并自发性腹膜炎患者的病死率[5]。为此，有学者提出“窗口理论”，指出NSBB只适用于中度以上静脉曲张，而不适合于无明显食管胃静脉曲张的早期患者，也不适用于已经出现肝肾综合征和顽固性腹水的晚期患者[6]。

之后，美国一项荟萃分析显示，应用NSBB并不会显著增加肝硬化伴腹水患者的全因死亡率，提示即使出现腹水也可以应用NSBB[7]。进一步研究发现，卡维地洛可改善失代偿期肝硬化患者的存活率；有明显门脉高压的肝硬化患者应用NSBB（普萘洛尔或卡维地洛）发生并发症及死亡风险明显降低。

失代偿期肝硬化伴腹水患者应用NSBB后达到应答标准（HVPG低于12mmHg或下降超过基线水平的10%-20%），可减少进一步的失代偿期，延长生存期。但是，对于部分患者，如伴有顽固性腹水、肾功能不全者，应用NSBB可能降低肾脏灌注，故不建议使用NSBB[8]。

针对以上问题，Baveno VII共识推荐：在腹水患者中，如果发生持续性低血压（收缩压<90mmHg或平均动脉压<65mmHg）和/或HRS-AKI，应减量或停用NSBB或卡维地洛（B1）。一旦血压恢复至基线和/或HRS-AKI缓解，可以重新开始使用NSBB（B1）[3]。

白蛋白在肝脏内合成，是血浆中最丰富的蛋白质，除了维持胶体渗透压外，还具有结合、运输和清除毒素，抗氧化，调节免疫和炎症反应，稳定内皮细胞及血液动力学等功能。有研究显示，肝硬化患者不仅总白蛋白数量下降，其结构及功能也会发生改变。

短期应用白蛋白有利于改善腹水、肝肾综合征及自发性腹膜炎，但对于存活率多无明显影响。失代偿期肝硬化患者长期应用白蛋白是否能够改善预后，仍存在争议。

2017年发表于Lancet的一项随机对照临床研究（ANSWER研究）提供了长期输注白蛋白改善失代偿期肝硬化腹水患者预后的证据，研究纳入了合并单纯性腹水的失代偿期肝硬化患者，给予40g白蛋白，一周两次，两周后改为每周40g，经18个月治疗，发现常规接受白蛋白的患者死亡风险降低，顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎（SBP）发生率显著降低[9]。di Pascoli等开展的一项针对肝硬化顽固性腹水患者长期应用白蛋白治疗的前瞻性研究，也支持上述试验结果[10]。但是在MATCH试验中[11]，对已达到肝移植指征的失代偿期肝硬化患者的研究结果显示，每半个月输注40g白蛋白，坚持12个月，在肝硬化并发症或存活率方面没有明显差异。

ANSWER研究与MATCH研究结论不一，主要是由于纳入的患者病情不一样。ANSWER研究中为门诊单纯性腹水的失代偿期肝硬化患者，病情相对较轻；而MATCH研究为等待肝移植的肝硬化腹水患者，这些患者病情重、进展快、整体预后差，可能是导致白蛋白治疗未能改善该人群预后的一个原因。由此提示，早期应用白蛋白可能有助于降低失代偿期肝硬化并发症及生存率，但对于病情严重或者进展迅速的患者，白蛋白的治疗作用可能有限。

ANSWER研究后续分析发现，长期输注白蛋白可有效改善血清白蛋白浓度，治疗后血清白蛋白浓度与预后相关。白蛋白维持在40g/L以上可明显改善存活率，故建议长期大量补充白蛋白。而且长期输注白蛋白不仅改善白蛋白浓度，也改善白蛋白质量。有效白蛋白（即与正常白蛋白结构相似的白蛋白）与疾病严重程度与死亡相关。同时需要重视的是，长期大量应用白蛋白，或短期内大剂量应用白蛋白，在部分患者可能导致肺水肿及心血管损害。

为此，Baveno VII共识推荐：长期应用白蛋白有可能降低肝硬化并发症，改善无肝移植生存率，但基于目前的研究数据尚不能给出明确的推荐意见（B2）；短期应用白蛋白适用于SBP（A1），AKI 1A期以上（C1），大量腹腔穿刺放腹水（A1），联合特利加压素可用于HRS-AKI（B1）[3]。

肝硬化的治疗不仅需要病因治疗，还需改善生活方式，包括戒酒、合理饮食、口腔卫生、身体运动、戒烟等方面；对晚期失代偿期肝硬化患者可给予姑息性照护和对症治疗，但并非放弃有效治疗，而是在积极病因治疗、其他有效治疗的同时，针对患者生理、心理、社会需求，给予积极的支持，更好地改善患者生存质量，提高存活率。美国肝病学会临床实践测评委员会针对肝硬化医疗质量提出了26项过程指标、7项结局指标、13项病人报告结局，用来衡量肝硬化诊疗的规范性。因此，在肝硬化治疗方面，尚有很多工作需要去完善。