资料来源：临床肝胆病杂志官方网站，2022-01-14 08:40

长期以来，大多数人认为胆红素只是血红素分解的一种无功能代谢物，但更多的时候认为血清胆红素升高是肝脏疾病的不良征兆，甚至是一种潜在的神经毒性物质。然而，最近的多项针对轻度胆红素升高的研究报道，血清胆红素浓度轻度升高，如典型的Gilbert综合征（GS，良性高胆红素血症）患者，以及目前公认的生理性血清胆红素范围的上四分位水平，可预防与氧化应激增加、过度免疫反应和代谢紊乱相关疾病。从近100年前Hans Fisher(该领域唯一的诺贝尔奖得主)对胆红素代谢进行开创性的研究以来，我们对胆红素的认识理念发生了重大变化。近期越来越多研究发现，胆红素是人体多种生物功能的重要调节剂，对细胞信号传导(符合“真正的”激素物质特征)、代谢、免疫及生物活性等都具有重要调节作用。这些生物性作用可能是在慢性轻度非结合高胆红素血症患者中观察到的“文明病”(心血管疾病、高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合征、某些癌症、自身免疫和神经退行性疾病)发病率显著降低的主要原因。

胆红素生物转化：代谢调节的关键环节

血清胆红素主要是由衰老红细胞破坏得来，为非水溶性的游离胆红素，正常情况下无法排泄出体外，需在肝细胞内经葡萄糖醛化，转化为具有水溶性的结合胆红素，然后从毛细胆管及肾小球滤过膜排泄出体外，这一过程是由一种名为胆红素-尿甘二磷酸葡萄糖醛基转移酶(UGT1A1, OMIM*191740)的特定肝酶所介导，也正是UGT1A1基因特异性突变导致了轻度慢性非结合高胆红素血症(GS)的出现(图1)。

UGT1A1具有高度多态性，至今已鉴定出约150个等位基因型。在大多数白种人中，GS与UDP-葡萄糖醛酸基转移酶1A1*28多态性(rs8175347)有关，即在UGT1A1基因的启动子区插入一个额外的TA重复序列，形成A(TA)7TAA启动子序列,使胆红素葡萄糖醛化降低70%(图1)。UGT1A1*28在白种人人群中的等位基因频率为27%~40%，但这种等位基因在某些群体中却非常罕见，例如在美拉尼西亚和太平洋岛屿中仅有0~5%。同时在研究中发现，仅16%的欧洲人，12%的印度人，8%的埃及人以及23%的非洲裔美国人中发现UGT1A1*28纯合子，但考虑到之前研究显示UGT1A1*28纯合突变的外显率只有50%，这很可能是由于某些修饰基因的影响以及存在其他UGT1A1基因型的特定单倍型有关。此外，位于上游刺激因子(USF)反应元件中调节UGT1A1表达的-4CpG位点的甲基化差异可能解释UGT1A1在肝脏葡萄糖醛基化中存在个体间差异的部分原因(图1)。这些事实都表明GS只是一种表型诊断，而UGT1A1*28纯合性只是一个易感因素。

尽管有报道称亚洲人的血清胆红素浓度高于白种人，但该人群中(TA)7等位基因的比例要低得多。相反，UGT1A1基因编码外显子1的杂合突变(例如UGT1A1*6等位基因的存在)是亚洲人群中GS的另一个重要决定因素，以及启动子UGT1A1区域存在的其他变异(图1)，共同表明在个体系统发育过程中胆红素稳态存在更复杂的基因调控。此外，GS表现型的整体患病率在2%-12%之间，虽然UGT1A1*28基因型频率没有显著的性别差异，但却发现女性患病率更低，男性与女性患病率在2-7:1之间，表明血清胆红素的正常参考值需要根据性别进行调整。同时，不同种族的患病率也明显不同，非洲裔美国人的患病率最低，亚洲人群的患病率最高。但由于目前所报告的人口研究不具有同质性，因此缺乏更准确的数据支撑。

轻度高胆红素血症对健康有益

机体胆红素轻度升高与“文明病”(特别是影响心血管系统的疾病)之间的有益联系已在许多研究中得到报道。此外，轻度非结合胆红素升高还与肥胖、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病以及总体癌症风险相关。胆红素几乎下调了机体免疫系统的所有功能，这一现象肯定与GS患者的各种炎症、自身免疫和退行性疾病的低发生率有关。以上这些观察结果也许能解释最近报道的GS患者的死亡率比正常胆红素患者的死亡率低的原因。虽然这些联系最初被归因于胆红素的强大的抗氧化活性，但最近发现了几种额外的、更强的生物活性，可以解释这些有益的影响。这些生物活性可以被统称为“胆红素组学”，包括细胞信号转导的调节、蛋白质磷酸化，激活细胞质和核受体以及与血管床和细胞内部其他分子结合(表1)，再与胆红素结合后进一步发挥生物活性整个过程(图2)。因此胆红素作为一个“真正的”内分泌分子，其作用类似于近期提出的胆汁酸的功能。这种作用的受体包括那些维持能量稳态的受体[如过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)、芳香烃受体(AhR)、组成性雄烷受体(CAR)]，以及在生物转化过程中的各种受体[如CAR，孕烷X受体(PXR)]，敏感知觉相关受体[MRGPRX4(质粒相关G蛋白偶联受体X4)]。与此同时，高亲和性结合分子，主要是脂蛋白超级家族的蛋白质[如脂肪酸结合蛋白(FABP1)或载脂蛋白D (apoD)](表1)，与胆红素结合后将激活各种额外的细胞信号通路(图2)。因此，血清胆红素轻度升高，结合并激活一系列与细胞信号转导和代谢稳态有关的细胞受体，与减少肥胖，降低代谢综合征、NAFLD及糖尿病风险以及维持机体更好的代谢状态是密切相关的。

图2 胆红素参与细胞信号通路示意图

激素(源自希腊语的分词qlm，“启动”)是多细胞生物中一类被输送到远处器官调节生理和/或行为的信号分子。因此，正如我们之前提出的，胆红素作为一种“真正的”激素，符合激素大多数标准，即一种“分泌到血液中并作用于远端组织，通常以与特定受体结合的方式进行调节的化学物质”。尽管近些年随着来自肌肉、骨骼、脂肪、肠道、心脏或肝脏组织的新激素物质的发现，经典内分泌学模式发生了变化，但我们的提议与经典内分泌学模式的变化仍是一致的。

从进化的角度看：轻度高胆红素血症能延长寿命吗?

在大型人类流行病学研究中报道，血清胆红素浓度与长寿呈正相关。研究发现黑猩猩的UGT1A1启动子只含有4个TA重复序列，表明UGT1A1转录更高。这导致类人猿全身胆红素水平大幅降低，即血清中位胆红素水平低于1.7umol/L。另一个有趣的发现是，黑猩猩有更高的氧化应激水平和发生心血管疾病的风险，而平均寿命只有人类的一半，这可能是人类进化过程中获得了TATA box基因突变的缘故。另外，UGT1A1*28等位基因频率最低发生在美拉尼西亚和太平洋群岛，这与报道美拉尼西亚儿童和汤加成人血清胆红素水平显著降低有关。由于报告中表明血清胆红素浓度与全因死亡率之间呈负相关，因此大洋洲的平均寿命较短至少在一定程度上可能是受到低血清胆红素水平的影响。

胆红素和胆红素相关色素的治疗意义

胆红素的作用具有典型的两面性，高浓度胆红素对机体有害，但轻度升高时对人体健康却有实质性的好处益处（就像古罗马的两面神Janus的两副面孔一样），如那些患有GS的人群。这就是为什么试图在医学上模仿GS以加强对“文明病”的保护的重要原因，即使是血清胆红素浓度的微小增加也似乎具有生物学意义，因为每一微摩尔胆红素的增加(即使仍在当前生理范围内)都与各种氧化应激介导疾病的风险显著降低有关。目前有几种可以提高全身胆红素水平的方法，比如临床医学中常规使用的其他异种生物制剂通过部分抑制UGT1A1，降低肝细胞内胆红素和葡萄糖醛酸结合能力；除此之外也包括自然存在的化合物，如富含植物黄酮木脂烷等食品与药物。另一个更巧妙提高全身胆红素水平的方法是在日常饮食中添加常见的胆红素样结构的膳食补充剂，比如含有大量藻胆素(类似胆绿素或胆红素结构的四环化合物)的蓝绿藻就是一个很好的补充剂。

在过去的5年里，有研究将胆红素输送到有病理改变的组织和器官的新治疗方法。胆红素已经被整合到各种形式的纳米颗粒中，这些颗粒的生物功效已在最近专注于治疗炎症性疾病、氧化应激或癌症相关的疾病研究中得到实验验证。例如，在临床前研究中报道，胆红素包裹成纳米颗粒，通过调节先天免疫和适应性免疫的一系列效应因子，抑制胰腺和肠道的炎症过程(分别在胰腺炎和炎症性肠病的小鼠模型上)。胆红素也被证明可以保护肠道屏障的完整性，并维持微生物群落的丰富和多样性，这些进一步扩大了胆红素的病理生理学意义和治疗潜力。

观点和结论

从胆红素被认为是一种与肝脏疾病相关的废物至今，我们对胆红素的了解已经取得了很大的进展。目前，胆红素被认为是一种具有许多复杂生物学功能的分子，而我们对轻度高胆红素血症（比如GS）患者的看法也发生了巨大变化。在过去，大家认为GS患者容易出现慢性疲劳和各种胃肠道问题，所以经常被建议不要进行体育锻炼，同时保持严格的饮食习惯，而现在已经没有理由将患有GS的人称为“患者”了。相反，由于轻度胆红素升高具有可以预防各种“文明病”的有效且有益的生物效应，GS很可能代表了一种选择性优势。事实上，作为体内最丰富的天然抗氧化剂之一，胆红素可以保护我们远离心血管疾病和癌症等。在自然界中,没有绝对的好与坏。但“硬币的阴暗面”(具体表现为GS患者生物转化某些外源性物质的能力受损,以及重症新生儿高胆红素血症的神经毒性等)，与胆红素轻度升高相关的好处相比，其负面作用可能就没那么明显了。调节胆红素浓度可能是未来预防或治疗不同疾病的有效途径；然而，只有时间才能证明这一选择的可行性和现实性。尽管目前的实验和临床证据强烈表明胆红素与几种临床疾病之间存在因果关系，这也许可由其“内分泌”活动来解释，但未来的研究还需评估反向因果关系或其他潜在混杂因素的作用。这可能包括其他生物活性分子(如在血红素分解代谢过程中形成的一氧化碳)的影响，或由于肝脏生物转化功能受损导致这些生物分子的清除减少等。

总之，“黄色激素研究”的未来需要化学家、生理学家、免疫学家、细胞生物学家、流行病学家和临床医生积极参与，从而实现真正的科研转化。总的来说，基于本文提出的证据，并结合希腊单词激素(qlm，“启动”)的真正含义，我们相信可以安全地将问号从标题中去掉，因为胆红素当然可以被视为“黄色激素”。

摘译自：Libor V, Claudio T. Bilirubin: The yellow hormone?[J]. J Hepatol, 75(6): 1485-1490.

译者：张仕华，罗智勇，徐华谦，汤善宏