按：师弟好！拜读大作，受益匪浅。愚兄以为，中医现代化有两个层面：一是我们这些中学西或西学中经常使用的语言，看起来左右逢源，但不免贴标签的意义（我的大多数文章都是如此）；二是科学语言，即完全用现代医学理论指导和阐述中医治疗效应，并在此基础上进一步提高诊疗的精准性。比如，活血化瘀药物是一种非常模糊的概念，随着药物化学及其药理效应的进一步深入研究，可能会发现许多与现在认识不同的东西。

胡思乱想而已，请斧正。

资料来源：齐婧姝，王宇，刘成海. 活血化瘀法在肝硬化中医药治疗中的实践应用与发展.上海中医药杂志，2023，57（8）：27-32

摘要：从中西医结合角度阐释肝硬化的血瘀病机及其活血化瘀治法的理论基础与实践应用。围绕肝硬化的中医病机证治，首先分析了中西医肝脏的概念异同，认为肝脏微循环系统即是中医“肝络”，其在维持肝脏生理稳态中发挥重要作用，而微循环障碍（或“肝络”瘀阻）则是肝硬化的核心病机；继而，从中医经典文献、近代名医经验、现代循证医学评价方面论证了活血化瘀是肝硬化的重要中医药治法，在具体实践时需根据活血化瘀中药的不同功效、疾病不同阶段等灵活应用，并注重与其他治法合理配合；最后，提出改善微循环是活血化瘀中药祛瘀生新治疗肝硬化的重要药理基础与治疗策略。

肝硬化属现代医学病名，以弥漫性肝纤维化和再生结节为病理特征，其发病原因广泛，包括病毒与寄生虫感染、毒物与药物损伤、自身免疫紊乱、代谢异常等。虽然有肝细胞功能减退与门静脉高压症的共性特点，但在肝硬化的代偿期、失代偿期、恶化期等不同阶段病情差异较大，后期可出现肝癌、腹水、上消化道出血等多种并发症，严重威胁患者生命健康。中医学根据肝硬化的临床表现，可将其归属于“胁痛”“黄疸”“积聚”“臌胀”等范畴。病证结合为当下常用的中医临床范式，即以西医疾病为对象，辨析疾病的病因与程度，给予相应西医治疗，同时辨识其主要中医证候病机并结合中药等治疗。因此，加强对疾病重要中医证候、病机及治法的认识，对于促进疾病临床疗效的提高有重要意义。

1　中西医之“肝”形同意近，“肝络”通畅是保障肝脏生理稳态的重要条件

本文所言肝硬化之“肝”为西医之概念，而“肝络”“肝主疏泄藏血”等则为中医之概念。中医藏象之“肝”与西医解剖之“肝”，字同而义异，目前中医临床言及“肝病”与“肝”时，时中时西，似中似西，常有混淆。二者可否部分在概念上统一及在实践中通用？这是有待探讨解决的问题。溯本求源，在春秋战国时期，中医之“肝”也是解剖概念。“肝重有二斤四两，左三叶，右四叶，凡七叶”（《难经》），这与现代西医肝脏解剖特点基本一致，所言生理功能与病理表现也有相似之处。先秦两汉医家如张仲景等不仅辨证，亦重视辨病。唐宋以来，医家多侧重在体质、功能、病态等方面的阐述，如李东垣“甘温除热”、朱丹溪“滋阴降火”、王旭高“肝风、肝气、肝火”等，中医肝藏象发生从“实象”到“虚象”转变[1]。

但是，在肝脏的循环代谢等方面，中西医认识高度相通。中医认为，“肝藏血，血舍魂”（《灵枢·本神》），“人卧血归于肝，肝受血而能视”（《素问·五藏生成》），“食气入胃，散精于肝”（《素问·经脉别论》）。肝体阴而用阳，有贮藏血液、调节血液循环及促进精血生成的生理特点，以保障其功能发挥。而肝藏血的生理特性有赖于脉管（“肝络”）的维系；脉为血之府，脉管是一个相对密闭且自我衔接的管道系统，以保障血液运行。中医认为经脉为纪、支横别出络脉。《灵枢·脉度》指出“经脉为里，支而横者为络”，经脉从大到小，呈网状广泛分布于脏腑组织之间，形成一个联络全身的网络系统。心气、肝气的推动下，经脉具有渗灌血气，贯通营卫，保证经气环流等生理功能。《灵枢·经脉第十》曰：“经脉者，所以能决死生，处百病，调虚实，不可不通。”肝脏由于其藏血功能，更具有丰富的络脉系统，以藏其血，并在疏泄气机的推动下使血内灌脏腑、外濡腠理[2]。

现代医学同样认为肝脏血供丰富，有肝动脉、门静脉双重血供；其血管网络复杂，门静脉、肝动脉入肝后反复分支，汇入肝血窦，在此处完成与肝细胞的物质交换，而后汇入肝小叶中央静脉、肝静脉，至下腔静脉。“门静脉与肝动脉的终末分支-肝窦-中央静脉”构成肝脏微循环系统，维持肝内细胞稳态。比如，通过肝内血流及压力，调节血管舒张或收缩，维持血流动力学稳定；通过血液循环，保持肝内细胞与细胞之间、肝脏与机体之间的密切联系与物质交换，为其生理功能提供合适环境，这种肝脏微循环系统即为“肝络”的具体形态。

注：PV为门静脉，HA为肝动脉，CV为中央静脉

图1 肝脏微循环系统（“肝络”）示意图

2　肝脏微循环淤阻（或“肝络”瘀阻）是肝硬化的重要病理（病机）

肝硬化表现为肝脏体积缩小与质地变硬，病理特征除了肝纤维化、结节再生，也有明显的血管功能紊乱，其中肝纤维化是肝硬化的主要病理机制，但肝纤维化如何发生却有不同观点。一种认为，肝星状细胞（HSC）在慢性刺激下增殖活化，形成主动性纤维化间隔[3]。另一种认为肝微血管损伤与阻塞，肝实质细胞消亡，网状支架被动塌陷所致[4]。其实，这两种机制均存在，而微血管病变作为始动与加重因素，贯穿肝硬化疾病的始终。

在肝损伤早期，肝窦内皮细胞（LSECs）最先通过血流剪切力、炎症因子与氧自由基等的变化而感知肝脏的损伤变化，并发生细胞形态与功能改变。形态上，细胞的窗孔结构消失、内皮下基底膜形成，即所谓“去分化”或“肝窦毛细血管化”；功能上，一氧化氮、前列环素等表达减少，抑制血小板聚集，而纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）等表达增加，引起纤维蛋白降解减弱，从而形成微血栓，与上述“肝窦毛细血管化”共同导致微血管瘀阻，引起肝细胞缺血缺氧、坏死消亡，继而出现实质结构塌陷与被动性肝纤维化；且损伤 LSECs 的血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子分泌增加，刺激HSC活化，促进纤维增生与肝纤维化主动形成。[4]

由此可见，微血管内皮细胞损伤是肝纤维化的始动因素。上述肝脏微循环障碍与肝纤维化一旦形成，可互为因果加重肝脏损害；而改善肝脏微循环，可恢复肝实质细胞的数量与功能，并促进肝纤维化逆转。

肝生理上主疏泄、主藏血，决定其病理上肝气易结、肝血易瘀。而根据临床特点，肝纤维化、肝硬化多属于中医“癥积”等范畴，其病程较长。久病入络，经主气，络在血，瘀血阻络是肝纤维化、肝硬化的主要病机。如《灵枢·百病始生》云：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。”东汉张仲景在《金匮要略》中提出“积者，脏病也，终不移”，并创立桃仁承气汤、下瘀血汤、大黄䗪虫丸等多首活血化瘀方剂，对肝硬化有良好作用，沿用至今。金元时期李东垣认为“血者，皆肝之所主，恶血必归于肝，不问何经之伤，必留胁下，盖主血故也”。迨至明清，叶天士《临证指南医案·积聚 》指出本病“初为气结在经，久则血伤入络”，其病位为“肝络”，病机为血瘀。肝脏是气血运行的枢纽，“络乃聚血之所”，“肝络”连接内外表里，是运行气血的途径，故毒邪致病侵袭人体，易入血分，而致血瘀阻络。故应提倡辛以通络，使“肝络”气血宣通。

近代随着西学东渐，衷中参西的中医实践与研究逐渐兴起，但活血化瘀法治疗肝硬化的思想却一脉相承。如王玉润教授认为肝硬化病机为“肝络阻塞，血瘀气滞”，治疗以“活血化瘀、行气通络”为主，擅用桃红饮加减治疗[5]348。关幼波则认为气虚血滞是早期肝硬化之本，多用健脾益肾与活血通络之品，如黄芪、女贞子、墨旱莲、赤芍等[5]325。邓铁涛主张补气运脾基础上使用祛瘀药，自创软肝煎（方含土鳖虫、丹参等）[6]。姜春华认为“瘀血郁肝是病原，气虚脾弱是病体”，多采用下瘀血汤加味（方含大黄、桃仁、土鳖虫、炮山甲、丹参、黄芪、白术、党参等）等[5]336。

临床上，肝硬化的表现与病机复杂，非仅血瘀实证一端，而是多有虚实互见、气血不和（气滞血瘀）的特点。其因果、主次关系如何？是因虚致实，虚损生积，还是因实致虚？是气滞导致血瘀，抑或相反？我们认为，肝硬化中血瘀为主，因瘀致虚，因瘀气滞，标而本之。其一，固然气为血之帅、气行则血行，然而“血实者宜决之”，瘀血阻塞经络之血运后可致诸经气血津液的代谢循环障碍，而形成气滞、水停、痰聚等，久则成积。

《温病条辨》言：“肝主血，肝以血为自养，血足则柔，血虚则强。”肝的藏血功能促进了肝的疏泄功能，肝血脉凝泣则气郁不畅，故《素问·至真要大论》言“疏其血气，令其条达，而致和平”，乃是血在气之前。其二，慢性肝病发展阶段，瘀血阻碍门静脉系统的营养物质吸收等代谢过程。现代医学中的布加综合征是典型的肝血管病变，早期虽有明显门静脉高压症，但无肝纤维化改变，后期则出现明显的肝细胞炎症坏死、纤维结节、肝硬化，此乃典型的血瘀引起肝硬化，导致肝脏功能受损[7]；2017 年由欧洲肝病学会血管性肝病研究小组提出门静脉肝窦血管性疾病的概念，这些肝脏小血管的损害可促进肝纤维化与门静脉高压症的持续存在与进展[8]。其三，在临床诊疗中，一般认为肝炎后肝硬化以肝气郁滞为主，故多用疏肝理气之法，但时常效果不佳。姜春华指出：“临证体会肝病主要是血瘀引起气滞，所以治疗首先考虑治血兼配理气，而不应以理气为主。治疗应以活血化瘀为主，使肝脏血行通畅，瘀血化除，瘀化则血行更畅，血行则瘀无所留，由此肝气亦得畅通而无所窒碍。”[5]332姜老多喜用下瘀血汤加减治疗肝硬化而取效。此外，“血不利则为水”，中医临床治疗肝硬化腹水应用“去菀陈莝”的治则以恢复“水精四布、五经并行”也充分体现出肝硬化血瘀导致津液代谢失常的因瘀致实的病机特点。目前临床发现抗凝药物如华法林钠、利伐沙班等除了可减轻门静脉血栓，也具有改善肝纤维化的作用[9]，亦可佐证。

是故，基于慢性肝病瘀阻“肝络”、因实致虚、虚实互见的特点，张仲景提出“非峻攻可拔”，故“缓中补虚”，可谓良言。在肝硬化的前期（慢性肝炎阶段）或气郁气滞为主，血瘀为标，但在肝硬化阶段已是标本转化，血瘀是本。诚如古人所言，“气有虚实……血有亏瘀”（《医林改错》），“本而标之，先治其本，后治其标，病发而不足，标而本之，先治其标，后治其本”（《素问·标本病传论》）。血瘀既可导致或加重气滞，也可引起气虚、血虚。

3　活血化瘀是肝硬化的重要治疗法则

古代中医学文献中无“肝硬化”的病名，中医多根据其主要临床表现而诊治。张仲景重视活血化瘀法治疗肝硬化相关病证。

（1）化瘀退黄以治肝。《伤寒论》云：“瘀热在里，身必发黄。”盖肝为藏血之脏，湿热熏蒸肝胆，肝气不畅，则致肝血瘀滞，故此瘀是气分湿热浸淫血分所致。故以茵陈蒿汤之大黄通下活血，茵陈、栀子清利湿热。张仲景除了在黄疸诸方中用大黄等活血，在黑疸、女劳疸治疗方中，又立大黄硝石汤、硝石矾石散，既补肾虚，亦治血瘀，以硝石入血分消坚积，矾石入血分以胜湿等[10]。当代中医对于瘀血发黄证，多采用血府逐瘀汤加减治疗，并常用赤芍，以清除血分瘀热，促进气机畅通、湿热清除[11-12]。

（2）活血理气以治肝。《金匮要略》曰：“肝着，其人常欲蹈其胸上，先未苦时，但欲饮热，旋覆花汤主之。”本病初起在气分，病成已及血分，由于经脉瘀滞，虽得揉按或热饮亦无益，宜用旋覆花汤。方中旋覆花下气而善通“肝络”，茜草活血行瘀，葱茎通阳散结，三药合用，共奏行气活血、通阳散结之效。

（3）缓中化瘀以治肝。《金匮要略》曰：“五劳虚极，赢瘦腹满，不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑，缓中补虚，大黄䗪虫丸主之。”此病瘀虚互见，而瘀血内停新血不生。张仲景用缓和通下之法，使瘀去新生。

（4）化瘀利水以治肝。《金匮要略》云：“妇人则经水不通，经为血，血不利则为水，名曰血分。”张仲景所设活血利水之法（当归芍药散等）不仅可用于水气病，用于臌胀病（肝硬化腹水）亦常取效。

《诸病源候论》谓“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内”，明确指出血瘀病机在肝硬化等积聚病证中的重要影响。叶天士提出“久病入络”“久痛入络”的理论，主张从“络病”论治肝硬化，创“辛味通络大法”，并分络实与络虚，络实者多用“虫蚁迅速飞走之诸灵”以宣通经络而不破血伤精，络虚者根据寒热以“柔温辛补”“凉润辛补”，以畅气机而不耗气伤阴。至王清任乃集前贤之大成，提出“气无形不能结块，结块者必有形之血也”，进一步完善了瘀血学说，并创立了 6个“逐瘀汤”，其中隔下逐瘀汤具有活血逐瘀、破癥消结之功效，对肝硬化亦常取效。

近现代医家针对肝硬化的治疗，在活血化瘀法应用上形成了独到经验。除前文已介绍的王玉润、关幼波、邓铁涛、姜春华等名家经验外，另有康良石认为肝硬化腹水的主因在血瘀，治疗上从血入手，以三七、琥珀化瘀行血，通利血脉，兼顾行气、利水，使血活、气通、水行，经络通畅，腹水自去[13]。王伯祥认为活血化瘀之法应贯穿于慢性肝病治疗的全过程，临床常将活血化瘀药物按功效强弱分类使用，如活血类的延胡索、郁金、丹参等，化瘀类的三七、桃仁、红花等，破血类的三棱、莪术、土鳖虫等[14]。钱英对肝硬化腹水的病机认识主张肝肾阴虚、瘀血阻络，强调滋肾柔肝法，善用一贯煎合鳖甲煎丸化裁治疗，并喜用活血利水药物，如泽兰、水红花子等[15]。

除了以上名家经验，近年来针对活血化瘀中药复方治疗肝硬化、肝纤维化，中医皆以肝组织病理或血清非创指标等为疗效评价标准，开展了现代循证医学研究。表1可见，这些方剂对肝硬化、肝纤维化有不同疗效，不论是经典名方，还是现代经验方，多以活血化瘀药为主药，比如扶正化瘀胶囊，方中主药丹参、桃仁均可活血化瘀。对经抗病毒治疗的肝硬化患者，联用扶正化瘀片较单用抗病毒治疗可更为显著地改善肝脏纤维间隔胶原沉积及炎症程度，肝硬化组织学逆转率为56.06%[16]。经典名方大黄䗪虫丸、鳖甲煎丸的研究[17-18]也显示其可改善患者的肝纤维化血清标志物与肝功能水平，且可减轻患者肝组织炎症与纤维化程度。

表1　活血化瘀中药复方治疗肝硬化、肝纤维化的临床循证研究

注：圆括号内为方剂中的活血化瘀中药。

4　活血化瘀法在肝硬化治疗中的具体应用

患者肝硬化病情（所处肝硬化阶段）及其并发症不同，活血化瘀中药的应用也有差异，且血瘀的发生与消退与本病的其他病机有密切联系，因此具体应用时策略不同。

（1）药物分类。约 150种活血化瘀中药可归结为 3类。和血类：药效柔和，有养血、调和血脉之功，常用丹参、当归、牡丹皮、鸡血藤、赤芍、生地黄等。活血类：药力介于和血药与破血药之间，有活血行血通瘀之功，如川芎、蒲黄、红花、穿山甲、三七、郁金等。破血类：有破血消瘀之功，常用水蛭、虻虫、乳香、没药、莪术、桃仁等[25]。需根据患者血瘀程度与机体正邪盛衰选用以上药物，如活血药用于血瘀较轻、病情较浅患者，和血药适用于正气较弱的患者，破血药适用于正盛邪亦盛、正气耐于攻伐的患者。

（2）与其他治法的配伍应用。由于瘀血证形成的病因病机不同，且常有兼证，故在应用活血化瘀法治疗肝硬化时应与其他治法配伍使用。例如行气活血法，适用于气滞血瘀证，症见肝区胀满不适、腹胀甚至胀痛等，应在活血基础上辅以疏肝理气，常用柴胡、香附、郁金、青皮等，使气行则血行。清热活血法，适用于热毒血瘀证，症见胁下痞块、脘腹作胀、面部赤丝红缕、口苦、纳少、尿黄、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶异常，在凉血活血基础上予以清解疫毒的半枝莲、鸡骨草、垂盆草、白花蛇舌草等，以解热毒内滞、熬血成瘀。温阳活血法，适用于脾虚血瘀证，症见形体消瘦、面色晦滞、恶寒怕冷、纳食减少、肚腹胀大、大便不畅、小便不利、下肢浮肿，应在化瘀行水的同时予太子参、白术、砂仁、附子、桂枝等温中健脾散寒，寒散则血得以行。养阴活血法，适用于阴虚血瘀证，症见午后潮热、五心烦热、口燥咽干、胁下痞块、脘腹作痛，宜活血化瘀结合滋阴柔肝，重用鳖甲、枸杞子、黄精等使阴液充则载血行，且鳖甲能软坚散结。

（3）根据病情不同阶段的正邪盛衰而用药。肝硬化代偿期多为正实邪实，症见乏力、腹胀、胁肋胀痛或窜痛、急躁易怒、喜太息、口干口苦、脉弦等，除了血瘀，尚有湿热、气滞等因素，但此时正虚不显，瘀实正盛，治宜活血化瘀为主，兼清热、化湿、行气。此阶段应用活血化瘀药不宜峻猛，应采用丹参、白芍、郁金等和血或活血药，兼用柴胡、木香以达气行而血通之效，同时予茵陈、白花蛇舌草清热解毒化湿等。

至肝硬化失代偿期，可见腹水、食管胃底静脉曲张出血、门静脉血栓等表现，多为正虚邪实。瘀血进一步阻滞“肝络”，使肝郁更甚，乘侮脾土，致脾失运化、痰湿内生，可用水蛭、虻虫等虫类药破血逐瘀，另注意固护中气。我们前期工作表明，黄芪、当归、水蛭等益气活血破血中药可促进肝硬化门静脉血栓的稳定或再通，减少门静脉高压出血的发生[26]。肝硬化恶化期，可见顽固性腹水与肝性脑病，多为正虚邪盛。需根据阳虚、阴虚之不同，分别应用健脾温阳药物（如附子、桂枝等），或滋阴降火药物（如滋阴生脉散）。邪盛仍有血瘀，但应慎用破血药，而应采用养血活血药，且注意护固胃气等。

5　改善肝脏微循环是活血化瘀法治疗肝硬化的重要

病理生物学基础既往研究多从肝纤维化角度诠释肝病血瘀证的病理生物学基础与活血化瘀药防治肝硬化的药理机制。如聂广教授总结团队约 10 年（1992 年至 2001 年）的关于肝病血瘀证的研究[27]，认为肝病血瘀证的基础在于肝脏窦周间隙细胞外基质（ECM）成分、尤其是间质性胶原的增生与沉积，使得肝窦毛细血管化，阻碍了肝内的微循环畅通，导致门静脉高压症与肝细胞损伤。肝硬化血瘀证的主要病理特点也就在于纤维结缔组织的增生和肝窦毛细血管化。因而，防治肝硬化的活血化瘀中药复方研究也多从以上两个方面展开。

扶正化瘀片可抑制 HSC 自分泌活化、抑制 Kupffer细胞的激活及其旁分泌作用从而抑制 HSC 的活化、或抑制纤维粘连蛋白/ 整合素信号途径抑制 HSC 的增殖活化；扶正化瘀片还可减少纤维化肝组织的PAI-1与基质金属蛋白酶抑制因子 1（TIMP1）、基质金属蛋白酶抑制因子 2（TIMP2）蛋白表达，提高基质金属蛋白酶 13（MMP13）活性水平，从而促进肝脏沉积 ECM 的降解与肝纤维化的逆转。[19] 此外，我们与斯坦福大学Glenn教授合作，发现扶正化瘀方可通过调节人肝窦状小管内皮细胞的 VEGF 信号通路而改善肝窦毛细血管化[28]。

近期我们通过治法拆方实验，发现扶正化瘀方的活血化瘀药物（丹参、桃仁）在改善肝硬化小鼠肝窦毛细血管化与降低门静脉高压中发挥了主要作用（研究结果尚未发表），提示改善肝脏微循环在活血化瘀中药防治肝硬化中的重要作用。

肝纤维化与微血管病理（包括血管损伤、血管新生等）关系密切，两者具有共同的细胞学基础（肝窦内皮细胞与 HSC），共同的分子信号途径（PDFG 与 VEGF）；HSC 活化不仅导致内皮下基底膜增生，也可引起细胞收缩，进而导致微血管管径改变与血流紊乱，纤维间隔也可直接影响肝脏血管血流。这些均提示，肝血管改变是肝纤维化的伴随现象。

如前所述，肝脏微血管病理是肝纤维化发生发展的重要原因，也是肝纤维化、肝硬化逆转的关键所在。通过活血化瘀，可解除微血管的淤阻（包括内皮的去分化状态等），使得肝微循环得到恢复，从而一方面恢复对肝细胞的营养供应，促进肝细胞再生，另一方面抑制HSC活化，促进沉积ECM的降解，收到“祛瘀生新”的效果。见图2。

6　结语与展望

活血化瘀法滥觞于春秋战国《黄帝内经》，形成于先秦两汉的《伤寒杂病论》，成熟于明清时期的唐容川、王清任等医家的著作。中西医结合发展的成果应用于当代临床多种疾病，使得血瘀证与活血化瘀法的研究趋于规范化与现代化[29-30]。由于肝主藏血、主疏泄，慢性肝病的血瘀证发生与活血化瘀法的使用更为常见与重要。“肝络”瘀阻是肝硬化的重要病机，化瘀通络可促进肝硬化的疾病向愈。但是，我们也注意到，活血化瘀法有时对一些肝硬化患者并无明显作用，而非活血化瘀治法却可收到良好效果。肝硬化的不同阶段，其血瘀证及其兼夹证的特点是什么？如何选择合适的活血化瘀中药，并与理气、温阳等其他治法配伍以提高疗效？活血化瘀中药的关键活性成分与作用机制是什么？上述问题的解决均需要临床观察结合基础实验，证实结合证伪，并且中西医结合、医学药学相结合，从而促进肝病临床疗效的提高与中医肝病学科的发展。

图2 活血化瘀中药治疗肝硬化“去瘀生新”作用机制示意图

参考文献（略）