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资料来源:中国药物警戒 2023-05-25 14:54 发表于北京
编者按:药物性肝损伤是常见临床不良反应,毒理机制复杂,表现形式多样。随着中草药、免疫或靶向抗肿瘤药物的广泛应用,与之相关的药物性肝损伤也明显增多。中草药成分多样性及肿瘤疾病病变复杂使得中草药与抗肿瘤药物肝损伤的临床诊断更具有挑战性,如何评估其相关药物的肝损伤风险与基础疾病的治疗获益、合理管理药物性肝损伤是临床实践中经常遇到的重要话题。2023年2期特邀刘成海教授组织相关专家策划本栏目,围绕中草药与抗肿瘤药物肝损伤的发生风险因素、作用机制、临床诊断与治疗,以综述、论著、个案等形式,分期呈现相关进展,以期为中草药与抗肿瘤药物肝损伤的临床诊疗、基础研究、用药等提供参考。
专栏领衔专家介绍
刘成海,教授、博士生导师。上海市中医药研究院肝病研究所所长、上海市中医临床重点实验室主任、原上海中医药大学附属曙光医院肝病二科主任。主要从事肝病的中西医结合临床与基础工作,兼任国务院学位委中西医结合学科评议组成员,中国中西医结合学会消化疾病分会副主委等;国务院政府特殊津贴专家,国家卫生健康突贡中青年专家、上海领军人才;承担国家重大科技专项3项,主持国家自然基金7项,其中重点项目1项;以第一/通信作者发表论文200余篇,SCI论文60余篇,获得发明专利5项,成果转化3项;获国家、上海市、全国性学会等科技进步奖共10余项篇;《中国药物警戒》期刊编委。
1 野百合碱致肝窦阻塞综合征与中性粒细胞胞外诱捕网的关联性研究
Association between hepatic sinusoidal obstruction syndrome induced by monocrotaline and neutrophil extracellular traps
引用本文:李玥,张爽,孙鑫,刘成海,裘福荣. 野百合碱致肝窦阻塞综合征与中性粒细胞胞外诱捕网的关联性研究[J]. 中国药物警戒. 2023,20(2): 121-126.
Reference:LI Yue,ZHANG Shuang,SUN Xin,LIU Chenghai,QIU Furong. Association between hepatic sinusoidal obstruction syndrome induced by monocrotaline and neutrophil extracellular traps[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒).2023, 20(2):121-126.
摘要:目的 研究野百合碱诱导的肝窦阻塞综合征(HSOS)与中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的关联性。方法 根据体重将 SD 大鼠随机分为正常组和 HSOS 模型组,每组 5 只。正常组灌胃生理盐水,模型组 1 次灌胃野百合碱 (90 mg/kg) 造模。48 h 后收集各组大鼠血浆及肝组织,测定肝脏病理改变、谷丙转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶(ALP)活力、肝脏髓过氧化物酶(MPO)水平、瓜氨酸化组蛋白 3(Cit H3)蛋白表达、NET 结构免疫荧光染色及NETs 相关基因表达。结果 经野百合碱造模后,模型组大鼠肝组织肿大,表面明显淤血。HE 染色观察到血管壁肿胀、窦周红细胞及炎性细胞浸润、肝实质细胞坏死。与正常对照组比较,模型组大鼠血浆 ALT 和 ALP 水平升高明显(P<0.01),肝脏 MPO 活力及 Cit H3 蛋白表达显著升高 (P<0.01),荧光显微镜下可观察到 NET 的网状结构。此外,诱导中性粒细胞募集及 NET 生成的趋化因子受体 2(CXCR2)和 Toll 样受体 4(TLR4)的 mRNA 水平均显著升高(P<0.01)。结论 NET 可能在野百合碱诱导的 HSOS 发病过程中发挥作用。
关键词:中性粒细胞胞外诱捕网;肝窦阻塞综合征;野百合碱;大鼠
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81874364、82274305);上海市中医重点实验室资助项目(20DZ2272200);上海市科学技术委员会科技计划项目(20Z21900100)。
2 中草药引起肝损伤的临床诊治与用药
Clinic diagnosis and treatment of herb-induced liver injury
引用本文:李盟,李容容,刘成海. 中草药引起肝损伤的临床诊治与用药[J]. 中国药物警戒. 2023, 20(2): 127-131.
Reference:LI Meng,LI Rongrong,LIU Chenghai. Clinic diagnosis and treatment of herb-induced liver injury[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(2):127-131.
摘要:目的 介绍中草药肝损伤(HILI)临床诊治特点,以更好预测与防治 HILI。方法 结合国内外最新研究,就HILI 的临床流行病学、风险信号与临床诊断、风险因素与发病机制、管理、治疗与用药等几个方面特点做介绍。结果和结论 HILI 不仅较药物性肝损伤(DILI)更为凸显,且临床表现多种多样,毒性机制错综复杂,给 HILI 临床防治带来极大挑战。临床上应不断提高药物安全性意识,注意发现甄别 HILI 病例,建立长期随访队列,临床、药学、临床流行病学等多学科相结合,提高 HILI 的临床预防与诊疗水平,促进中药的临床安全用药水平。
关键词:中草药肝损伤;临床流行病学;临床诊断;发病机制;预防;治疗
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81730109、82274305);上海市中医药事业发展三年行动计划[ZY(2018-2020)-CCCX-5001];上海市科学技术委员会科技计划项目(20Z21900100);上海市临床重点专科建设项目(shslczdzk01201)。
3 社区获得性肺炎患者抗生素相关性肝损伤外周血体液免疫特点分析
Humoral immune characteristics of peripheral blood of CAP patients with antibioticassociated DILI
引用本文:王宇,黄婧怡,侯立新,李爽,崔永康,黄兰蔚. 社区获得性肺炎患者抗生素相关性肝损伤外周血体液免疫特点分析[J]. 中国药物警戒. 2023, 20(2):132-135,139.
Reference:WANG Yu,HUANG Jingyi,HOU Lixin,LI Shuang,CUI Yongkang,HUANG Lanwei. Humoral immune characteristics of peripheral blood of CAP patients with antibiotic-associated DILI[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(2):132-135,139.
摘要:目的 探究社区获得性肺炎(CAP)患者外周血中体液免疫指标与疗程中抗生素相关的药物性肝损伤(DILI)的关联性。方法 回顾性选择 2021 年 6月1日至 2022 年 6月 30 日上海市宝山区中西医结合医院收治的接受抗生素治疗的 CAP 患者共 1 356 例。以发生 DILI 为病例组,按照 1∶2 匹配未发生 DILI 的患者为对照组。收集患者的临床资料,分析 2 组之间的差异,并用多因素 Logistic 回归分析应用抗生素的 CAP 患者发生 DILI 的影响因素。结果 回顾性研究应用抗生素的 CAP 患者总数为1 356 例,其中 34 例发生抗生素相关性 DILI,其 DILI 发病率为2.5%。31 例抗生素相关性 DILI 病例及对照组 63 例数据匹配成功,其中 31 例抗生素相关性 DILI 均为肝细胞损伤型。病例组与对照组在性别、年龄(±5岁)、主要诊断、病情程度(CURB-65 评分)、合并基础疾病、疗程及剂量方面临床资料均衡可比,且饮食护理等具有一致性。2 组在抗生素应用种类(青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类、氨基糖苷类及大环内酯类)方面无显著差异。将外周血体液免疫指标、性别、年龄、CURB-65 评分、抗生素纳入二元回归分析显示,免疫球蛋白 G(IgG)与总免疫球蛋白 E(IgE)为发生抗生素相关 DILI 的危险因素,具有统计学意义(P=0.028,P=0.038)。基于危险因素建立受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)分别为 0.461(95%CI:0.336~0.587)和0.683(95%CI:0.560~0.806),表明总 IgE 对抗生素相关性 DILI 的诊断具有可行的区分度。结论 体液免疫因素,尤其是总 IgE 异常升高可显著增加 CAP 患者发生抗生素相关性 DILI 的几率,表明适应性体液免疫可能参与了抗生素相关性 DILI 的发生。
关键词:社区获得性肺炎;药物性肝损伤;抗生素;体液免疫;病例对照研究
基金项目:上海市卫生健康委员会科研项目(20214Y0236)。
4 疑似千里光类药物致药物性肝损伤 1 例分析
A case of suspected drug induced liver injury caused by Senecio Scandens
引用本文:于洁,朱浩翔,张继明. 疑似千里光类药物致药物性肝损伤 1 例分析[J]. 中国药物警戒. 2023,20(2):136-139.
Reference:YU Jie,ZHU Haoxiang,ZHANG Jiming. A case of suspected drug induced liver injury caused by Senecio Scandens[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(2):136-139.
摘要:目的 分析千里光类药物与药物性肝损伤的关系,为临床用药安全提供参考。方法 对 1 例服用可疑千里光类药物后导致肝窦阻塞综合征患者进行分析;比对千里光碱(一种吡咯生物碱)标准品与患者血液、尿液样本色谱图,根据因果关系评价表(roussel uclaf causality assessment method,RUCAM)和《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》分析评估可疑药物与肝损伤的相关性。结果 该患者肝损伤表现为肝窦阻塞综合征,患者尿样本中可能存在千里光碱的类似物或代谢物,RUCAM 量表评分为 8 分,判断可疑服用药物与肝损伤存在相关性。结论 服用中药时,慎重评估有无千里光类药物成分,出现肝损伤时,应及时停药并进行针对性检查和治疗。
关键词:千里光;吡咯生物碱;肝窦阻塞综合征;药物性肝损伤;RUCAM 量表;药品不良反应
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81871640)。
编者按:本刊2023年2期出版的系列专栏“中草药及抗肿瘤治疗相关肝损伤(一)”介绍了中草药引起肝损伤的临床诊治、野百合碱致肝窦阻塞综合征的毒理机制、千里光肝毒性的典型病例以及抗生素相关 DILI 的临床特点。2023年5期继续邀请刘成海教授组织相关专家策划该系列专栏(二),聚焦中草药“雷公藤”肝损伤的临床特征、毒理机制与典型案例,仙灵骨葆肝毒性的研究进展、抗肿瘤药物引起肝损伤的临床特点、危险因素及其中草药肝损伤的临床诊断难点,以期进一步促进对中草药与抗肿瘤药物肝损伤的认识与研究。
1 中草药肝损伤的临床诊断
Clinical diagnosis of Chinese-herbal-induced liver injury
引用本文:于乐成,郝坤艳,范晔. 中草药肝损伤的临床诊断[J]. 中国药物警戒. 2023,20(5): 481-488.
Reference:YU Lecheng,HAO Kunyan,FAN Ye. Clinical diagnosis of Chinese -herbal-induced liver injury[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(5):481-488.
摘要:目的 为中草药肝损伤(HILI)的临床诊断提供基于模块化证据链的路线图。方法 分析中草药应用与肝损伤发生的时序关系、中草药自身相关肝毒性信息、合并用药情况的评估及非药物性肝损伤因素的排查等 4 大模块信息,并进行证据链的逻辑组合。结果及结论 HILI 的临床诊断原则与现代药(化学药和生物医药)相似,但具有自身的特点和难点。在阐述中草药与肝损伤时序关系多样性的基础上,对中草药相关肝毒性、合并用药肝毒性及其他肝损伤病因的存在情况进行了多维评估,构建了基于完整证据链的HILI 临床诊断路线图。罗素优克福因果关系评估法(RUCAM)量表对 HILI 的诊断有参考价值,改良电子化因果关系评估法(RECAM)量表对 HILI 的诊断价值有待在真实世界临床进一步论证,必要时可借助结构化专家观点程序(SEOP)确认诊断;肝活检病理组织学的某些病变特点有助于明确HILI 的诊断;HILI 相关生物标志物有待深入探索。
关键词:中草药;肝损伤;临床诊断;证据链;路线图
2 从脂质代谢途径探讨中药雷公藤“物-效/毒-靶”关联性的研究现状与展望
Component-effect/toxicity-target correlations of Tripterygium wilfordii in terms of lipid metabolism
引用本文:丁子禾,张彦琼,林娜. 从脂质代谢途径探讨中药雷公藤“物-效/毒-靶”关联性的研究现状与展望[J]. 中国药物警戒. 2023,20(5): 489-495.
Reference:DING Zihe,ZHANG Yanqiong,LIN Na. Component-effect /toxicity-target correlations of Tripterygium wilfordii in terms of lipid metabolism[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(5):489-495.
摘要:目的 从机体脂质代谢角度出发,分析归纳中药雷公藤效 / 毒相关物质基础的作用途径,探讨其“物-效/毒-靶”关联性,以寻找雷公藤药效和毒性成分的创新研究方法与视角。方法 收集并梳理近年来雷公藤制剂及其活性物质在脂质代谢调控方面的相关文献,在药性理论指导上,结合临床用药实际情况与实验研究结果,构建“物-效/毒-靶”关联性的分析模式。结果 雷公藤制剂及活性物质通过参与调控脂肪酸代谢、磷脂类代谢以及固醇类代谢在内的多个关键脂质代谢环节发挥药效作用,但同时也可诱发脂质过氧化物堆积、磷脂类代谢紊乱、胆汁酸淤积等负面途径的致毒反应。结论 从脂肪代谢途径解析“物-效/毒-靶”关联性有利于指导临床合理用药。
关键词:雷公藤;脂质代谢;“物-效/毒-靶”关联;脂肪酸代谢;磷脂类代谢;固醇类代谢;中药药性理论
基金项目:中国中医科学院科技创新工程项目(CI2021A03807);北京市自然科学基金面上项目(7212186);国家自然科学基金资助项目(81974526)。
3 仙灵骨葆胶囊肝毒性研究进展
Overview of hepatotoxicity of Xianling Gubao capsules
引用本文:朱春雾,余雪君,孙鑫,刘成海. 仙灵骨葆胶囊肝毒性研究进展[J]. 中国药物警戒. 2023,20(5):496-499.
Reference:ZHU Chunwu,YU Xuejun,SUN Xin,LIU Chenghai. Overview of hepatotoxicity of Xianling Gubao capsules[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(5):496-499.
摘要:目的 分析仙灵骨葆胶囊的肝毒性,为其安全合理使用提供参考。方法 通过查阅 1994 年 1月1日至 2022 年 8月31日国内外相关文献,从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对仙灵骨葆胶囊肝毒性研究概况进行整理和总结。结果 仙灵骨葆胶囊的毒性成分主要是补骨脂和淫羊藿,与患者性别、年龄、药量等因素有关。结论 临床使用中应加强仙灵骨葆胶囊肝毒性的监测,以减少肝损伤的发生。
关键词:仙灵骨葆;胶囊;肝毒性;药品不良反应;肝损伤;补骨脂;淫羊藿
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81730109、82274305);上海市中医药事业发展三年行动计划[ZY(2018-2020)-CCCX-5001];上海市科学技术委员会科技计划项目(20Z21900100);上海市临床重点专科建设项目(shslczdzk01201)。
4 635 例类风湿性关节炎患者应用雷公藤制剂所致肝损伤的中医证候及联合用药特点
Chinese medical evidence and characteristics of combined medication in 635 cases of rheumatoid arthritis patients with liver injury caused by the application of Tripterygium wilfordii preparations
引用本文:罗琼,李盟,李光耀,何彦春,周祖山,孙鑫,刘成海. 635例类风湿性关节炎患者应用雷公藤制剂所致肝损伤的中医证候及联合用药特点[J]. 中国药物警戒. 2023, 20(5): 500-504,510.
Reference:LUO Qiong,LI Meng,LI Guangyao,HE Yanchun,ZHOU Zushan, SUN Xin,LIU Chenghai. Chinese medical evidence and characteristics of combined medication in 635 cases of rheumatoid arthritis patients with liver injury caused by the application of Tripterygium wilfordii preparations[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(5):500-504,510.
摘要:目的 分析类风湿性关节炎患者应用雷公藤制剂所致肝损伤的中医证候及联合用药特点。方法 回顾性收集 2014年12月22日至 2020 年12月10日于洪湖市中医院使用雷公藤制剂治疗类风湿性关节炎患者的临床资料,根据有无肝损伤分为观察组和对照组,组间两两比较采用 SNK-Q 检验或 Nemenyi 检验,以探讨其中医证候及联合用药特点。结果 共收集到使用雷公藤制剂类风湿关节炎患者 635 例;年龄 40~59岁人数居多(56.69%);成年女性多于男性,男女比例1∶3.12;其中发生肝损伤患者 349 例(观察组),匹配同时期使用相同治疗未发生肝损伤患者 286 例(对照组)。其中合并高血压(P=0.003)发生肝损伤的患者比例显著高于对照组;类风湿性关节炎治疗上均使用黄藤浸膏片配合中医辨证用药,其中以加用清热通痹片(湿热痹阻证)占比最多,且发生肝损伤患者比例降低(P=0.043)。多数患者还与其他药物联用,其中联用中药汤剂(P<0.001)、中药酒剂(P=0.026)、美洛昔康(P=0.03)、来氟米特(P<0.001)和/或非甾体类抗炎药(P=0.012)的患者发生肝损伤比例显著高于对照组。在肝损伤观察组中,湿热痹阻证(P=0.008)患者血清碱性磷酸酶的水平显著高于寒湿痹阻证(P=0.029);湿热痹阻证组血清尿酸水平显著高于气血两虚证组(P=0.013)。肝损伤程度多以轻中度为主,大部分患者预后良好。结论 雷公藤单品制剂(黄藤浸膏片)配合中医辨证治疗是类风湿性关节炎的临床常用方案,同时联用其他中药汤剂、酒剂、美洛昔康、来氟米特、非甾体抗炎药等药物致使肝损伤发生率增加。
关键词:类风湿性关节炎;雷公藤;药物性肝损伤;中医辨证;联合用药
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81730109、82274305);上海市中医药事业发展三年行动计划 [ZY(2018-2020)- CCCX-5001];上海市科学技术委员会科技计划项目 (20Z21900100);上海市临床重点专科建设项目 (shslczdzk 01201);湖北省卫生健康委中医药青年人才项目(ZY2021Q040)。
5 113 例抗肿瘤药物相关肝损伤的临床特点及危险因素分析
Clinical characteristics and risk factors of 113 cases of anti-neoplastic drug-induced liver injury
引用本文:李容容,李盟,苟悦,罗琼,吕桦,孙鑫,刘成海. 113例抗肿瘤药物相关肝损伤的临床特点及危险因素分析[J]. 中国药物警戒. 2023, 20(5): 505-510.
Reference:LI Rongrong,LI Meng,GOU Yue,LUO Qiong,LYU Hua,SUN Xin,LIU Chenghai. Clinical characteristics and risk factors of 113 cases of anti-neoplastic drug-induced liver injury[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(5):505-510.
摘要:目的 分析抗肿瘤药物所致药物性肝损伤(DILI)的临床特点及危险因素。方法 回顾性分析上海中医药大学附属曙光医院 2021 年1月1日至 2022 年 6月30日接受抗肿瘤药物治疗致 DILI 的113 例患者临床资料,包括性别、年龄、个人史、原发肿瘤部位、抗肿瘤治疗方案、血常规、肝肾功能、肿瘤指标等。采用χ2 检验、t 检验和非参数检验(两独立样本检验)进行分析。结果 113 例抗肿瘤药物致 DILI 患者中,男女比例1.13∶1,55 岁以上老年患者居多。在肿瘤原发部位方面,结肠癌(25.7%)、肺癌(13.3%)、胃癌(12.4%)患者抗肿瘤治疗中发生 DILI 较多。抗肿瘤治疗方案中以化学治疗及靶向联合化疗的治疗方案导致 DILI 最多见。DILI 的临床分型中胆汁淤积型患者比例最高(107 例,94.7%),混合型次之(6 例,5.3%);在肝损伤程度方面以轻度肝损伤为主(107 例,94.7%)。Logistic 回归分析显示,饮酒(OR4.336,P=0.042)是抗肿瘤药物诱导DILI 发生的独立危险因素。结论 抗肿瘤药物致 DILI多发生于老年患者,以化疗及靶向联合化疗方案最常见,临床表现以胆汁淤积型为主,肝损伤程度较轻,饮酒史是重要风险因素。
关键词:肿瘤;抗肿瘤药物;药物性肝损伤;胆汁淤积型;化疗;靶向联合化疗;临床特点;危险因素;饮酒
基金项目:上海市中医药事业发展三年行动计划 [ZY(2018-2020)-CCCX-5001];上海市科学技术委员会科技计划项目(20Z21900100 );上海市临床重点专科建设项目 (shslczdzk 01201)。
6 雷公藤多苷片致急性肝损伤 1 例分析
One case of acute liver injury caused by tripterygium glycosides tablets
引用本文:刘宝生,王冠杰,王振华,刘丽红,朱彦,周秀丽. 雷公藤多苷片致急性肝损伤 1 例分析[J]. 中国药物警戒. 2023,20(5):511-513,535.
Reference:LIU Baosheng,WANG Guanjie,WANG Zhenhua,LIU Lihong,ZHU Yan,ZHOU Xiuli. One case of acute liver injury caused by tripterygium glycosides tablets[J]. Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒). 2023,20(5):511-513,535.
摘要:目的 以病例为基础探讨雷公藤多苷片致急性肝损伤的临床特点、高危因素及治疗方案。方法 基于1 例应用雷公藤多苷片治疗慢性肾小球肾炎致中药药源性肝损伤的案例进行分析,并结合相关文献进行归纳和讨论。结果 1 例 34 岁女性患者因慢性肾小球肾炎,给予雷公藤多苷片20 mg 每日3次口服。患者出现谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ- 谷氨酰转肽酶(GGT)升高,停用雷公藤多苷片后给予还原型谷胱甘肽联合异甘草酸镁治疗,患者肝功能指标恢复正常。结论 雷公藤多苷片治疗过程中应加强监护患者的临床症状及肝功能生化指标,鉴别可能导致的中药药源性肝损伤,发生肝损伤应及时根据病情给予对应治疗。
关键词:雷公藤多苷片;药源性肝损伤;药品不良反应;病例分析
基金项目:国家自然科学基金资助项目(82174534、82274684);中国毒理学会临床毒理专项研究课题(CST2019CT307);潍坊高新区科技惠民计划项目(2021KJHM75);潍坊市卫生健康委员会科技项目(WFWSJK2022279)。
信息摘自国家药品监督管理局药品评价中心《中国药物警戒》期刊
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