景向红，朱兵. 针灸的转化医学之路[J]. 针刺研究，2023，48（1）：14-17.

【摘要】转化医学实现从“实验室到病床边”的转化理念已日益深入人心，其主要目的是为了推动基础研究能够切实解决临床实际问题，提高临床医学治疗水平，是一种全新的医学范式。转化医学的“bench to bedside”原则在中医药领域的“bench”环还存在明显不足。而针灸学科却是在bench环中开展的相对较为系统的，但针灸同样并没有很好地实现“bench to bedside”的回归。尽管如此，转化医学作为针灸基础研究与临床实践之间的桥梁，建立了它们之间的数据融合通道。我们的基础研究工作者应与临床专家密切合作，交流思想，碰撞智慧的火花，推动针灸的跨越式发展。

自20世纪90年代转化研究（translational research）理念提出后，继而演化出转化医学（translational medicine）这个名词。2003年，Zerhouni E在《Medicine the NIH roadmap》一文中细化了转化医学概念。转化医学重在将基础研究与临床问题结合起来，“转化”为实际有效的疾病预防、诊断和治疗及预后评估。其基本特征是多学科交叉合作，针对临床问题开展基础研究，再转化到临床应用。实现从“实验室到病床边”的转化（bench to bedside），又从临床应用中出现的新问题再回到实验室（bedside to bench），为基础研究发现新思路。转化医学就是倡导实验室与临床研究的双向转化（B to B或B2B模式）。其背景是全世界每年在生物医学领域研究的大量投资只引发海量的实验数据和大量的基础研究论文，但真正对临床有用的成果却并不多见，造成基础医学与临床医学严重脱节。特别是对癌症防治、重大疾病控制的有效方法并没有明显改观。科研领域人力、物力的投入与问题解决之间明显不对应，投入大而产出少。

转化医学没有公认的定义。美国国立卫生研究院（NIH）的初衷是为了推动基础研究能够切实解决临床实际问题，同时提高临床医生对科学研究的关注，还有一个主要的目的是能培养出很多具备现代科研意识、生理生化遗传等基础领域知识丰富的医生。转化医学的终极目标是提高临床医学治疗水平，对生命科学、基础医学和临床医学、物理与化学、社会心理学等有利于疾病防治的学科成就转化加以临床应用，它是一种全新的医学模式概念。转化医学是生物医学领域基因组学、代谢组学、蛋白质组学和生物信息学发展进步阶段的产物，其节点是生物标志物的研究。依靠各种组学方法以相应的生物学数据库，筛选各种生物标志物，用于疾病的发生发展、诊断与分型、治疗效应和不良反应及预后评估，探索新疗法和新药物的研发。转化医学将通过推动预测、预后和个体化医学的3P（predictive，prognostic and personalized medicine）计划，引领21世纪医学模式的转换和发展。

世界上一些著名大学已经成立了相应的转化医学机构。我国转化医学发展也很快，很多高校和科研单位都相继成立了转化医学研究中心、研究院所，为转化医学夯实了发展的基础。

中医药具有千年丰厚底蕴，为保障中华民族的身心健康做出了重大贡献。正如张伯礼院士2012年7月25日在接受《中国科学报》采访时说的“中医药学有其独特的理论体系，更多地体现了经验医学的特点，其发展模式是‘从临床到理论再到临床’；几千年的实践经验积累和由此产生的理论有效指导着临床，大量疗效确切的疗法和药物已在临床广泛使用”“中药研发不宜搬用西药研发的模式，而应围绕关键节点进行转化研究，促进中药现代化发展”。在国家政策导向下，中医药科研院所和中医药高等院校也相继成立了转化医学研究机构。严格意义上来说，转化医学的B2B原则在中医药领域的“bench”环还存在明显不足，虽然其最终目标有利于疾病防治的角度是一致的。

在近半个多世纪中，中医药研究模式也在主动“靠拢”生物医学，取得了一系列卓有成效的成果。在现代中医药研究、特别是针灸研究中取得了一批有价值的成果，为打通“bench”环奠定了坚实的生物医学基础。然而由此伴发，中医药基础研究与临床问题的解决亦渐行渐远。回归“B2B”和强化中医药转化医学研究已是当今中医药发展的内在动力、当务之急和必由之路。

针灸学是中医药领域优先在“bench”环推进较为系统的学科。

1 针灸开启的“B2B”之路

针灸学科（包括整个中医药领域）走的路基本都是“临床-理论-临床”的“内环”模式：发现于临床、应用于临床。在长期临床实践中总结临床经验和规律，形成质朴的理论，进一步发展和应用于临床，独行在“bedside to bedside”。以源自于中医药文化的自身体系中保持着“临床为本”自我自洽的特色，在《灵枢》指导下风生水起并得到发展光大，其优势是临床证据敦实而厚重。但这种模式的不足就是创新缓慢，在两千年的历史长河中发展得略显保守。

针刺镇痛是针灸疗法应用最广泛的领域，无论是在《黄帝内经》或在《针灸大成》等专著中绝大部分的穴位都论述了针灸在治疗疼痛中的作用，是中华民族史上的一项重大发明。50年代初开始，我国一些医生在临床上采用针刺疗法缓解手术后疼痛，1956年北京耳鼻喉医院就发表了应用针灸治疗手术后疼痛的论文。1958年8月30日上海第一人民医院耳鼻喉科的尹惠珠大夫用针刺合谷穴的麻醉法成功切除了扁桃腺。同年9月5日上海的《解放日报》以“中医针灸妙用无穷，代替止痛药两针见分晓”为题，公开报道上海市第一人民医院采用针灸代替药物麻醉，摘除13例扁桃体获得成功的消息。随后西安市第四人民医院报道采用电针麻醉切除扁桃体。到1959年就已经发展到针刺麻醉切除肺叶的手术。同时有关针刺麻醉的动物实验研究也在一些高校展开。1959年12月，第一部《针灸麻醉》著作就由西安市医学科学研究所针刺麻醉研究室撰写完成，并由西安人民出版社公开出版发行，从而在我国掀起了针刺镇痛、针刺麻醉研究和应用的高潮。到1986年，我国已完成针刺麻醉手术300万例，手术范围已扩展到颅脑、胸腹等几乎全身。与此同时，在大多数医学院校和有关科研院所也对针刺镇痛原理开展了广泛研究，取得了一系列令人瞩目的研究成果，这是针灸转化医学“B2B”开启之端。

第四军医大学王复周教授率先开展了针刺作用机制的研究，是国内最早用动物实验肯定针刺镇痛作用的先驱，其研究成果为卫生部编辑出版的《庆祝建国十周年医学成就论文集》荣誉收录。复旦大学上海医学院的曹小定教授从20世纪60年代初开展了针刺镇痛和针刺麻醉机制的研究。1966年，北京大学医学部韩济生领导的研究组开始对针刺镇痛进行系统的研究，观察到针刺人的合谷穴能引起皮肤痛阈稳定地升高，在80min内基本保持稳定，出针后痛阈缓慢下降，但出针后30min内痛阈仍然高于原始水平，这项成果以确凿的实验证实了针刺镇痛效应的客观存在。此后，许多研究者围绕针刺镇痛机制，从外周感受器、传入纤维种类、背根神经节反应、脊髓背角的会聚和相互作用、信号的脊髓上行通路、脑干内源性镇痛系统的参与、丘脑和其它脑中枢的整合作用、参与疼痛调制和针刺镇痛的分子和基因等方向进行了卓有成效的创新性研究，对急、慢性疼痛的生理病理学过程有了深入的阐释，获得了较为系统的数据链。

目前，已有部分研究报道了针刺复合麻醉在减少麻醉药用量及器官保护方面的作用。比如，在脑外科手术中，对幕上肿瘤切除术的患者进行不同穴组电针复合七氟烷麻醉，均能够降低七氟烷用量，显著缩短麻醉恢复时间，提高麻醉恢复质量。在肺切除手术中，针药复合麻醉不仅可以减少麻醉用量，还能使转氨酶水平保持平稳，起到了对肝功能的保护作用，减轻和避免了全麻手术带来的潜在危险性。此外，针药复合麻醉还可以减轻肺切除术中的应激反应而保护脏器功能；减轻气管插管时血压、心率的波动；提高机体自然杀伤细胞的活性及明显改善肺切除手术患者的免疫抑制状态。在心脏手术中，针刺对心肌缺血有一定的防治作用，能增加机体对氧自由基的清除能力和调控热休克蛋白的表达，减轻心肌的缺血再灌注损伤，针刺对心脏手术患者循环功能有明显的调节作用。

针刺镇痛和针刺麻醉的发展历程，是针灸学科转化医学尝试“B2B”模式的开山之作和范例，其路径是bedside to bench。但针刺镇痛和针刺麻醉的研究成果并没有很好地实现从bench to bedside回归，现代麻醉学发展日新月异，针刺麻醉的优势空间越来越窄，这不是针灸的错。但针刺镇痛研究的机制揭示并没有很好地提高临床缓解疼痛的效果，这种现象也并非针灸临床独有，现代医学领域在疼痛研究中投入不菲，同样临床缓解疼痛的新药仍然没有太大的原始创新——主导的药物仍然是具有上百年历史的吗啡类易成瘾药和非甾体镇痛剂（虽然不断有新剂型问世）。

2 针灸的“bedside to bench”之殇

由于把握针灸学科发展方向的经络、腧穴和刺灸法研究难度较大，针灸专业的教师和医师又难以具备全面系统的生命科学知识素养，加之并不完善的实验条件，主客观现状使得基础研究工作注定了“bench”之路的迷盲性。原本熟悉临床的医师对所需解决的基本问题是清楚的，但由于学科的局限，只能带着片段性的临床问题茫然地走入实验室，开展一些条件具备的基础研究工作，产生出大量针灸效应机制的论文和成果。这类研究多是从疾病发生、发展的病理过程和转归入手，集中在阐述单一或某些分子及相关的信号转导路径，走的是药物研发之路，观测点多是一过性热门指标。从10年前的一氧化氮分子到近些年的腺苷，从30年前的脑内啡肽到近些年的大麻素，无不是借用新的研究工具，加上老的套路，重新走一遍曾经走过的路。数据茫茫，人亦迷茫。这类研究对明确针灸的作用机制和途径有一定帮助，但此类bench注定难以进入针灸的bedside，也难以解决针灸学科自身的核心问题。

倘若真的某分子或其相关的信号转导通路准确无误地与针灸的靶向效应因果相关，阻断其针灸效应不复存在或明显降低（这类研究报道已有不少），这岂不是意味着一种研发新药的分子靶标被发现、一种新药或将发明问世？然而问题在于，这类照葫芦画瓢的信号通路原创者难道不想开发出新药而拱手相让？

这类研究虽然具有一定的盲目性，但也会遇到慧眼真君！上海中医药大学杨永清教授团队以老中医临床运用针刺大椎、风门、肺俞等穴位改善哮喘患者呼吸功能，探索“针灸改善哮喘”的生物学基础。他们通过动物哮喘模型实验，“锁定”金属硫蛋白-2（MT-2），验证了其蛋白含量上调，对缓解哮喘发病起关键作用。他们又确认呼吸道中的“双蛋白”绑定关系：上游的MT-2在气管平滑肌细胞上还必须有下游的作用受体——肌动蛋白结合蛋白-2（transgelin-2）。针刺可以引发这对蛋白的结合，从而舒张气管、平喘止咳。他们继续利用分子对接、虚拟筛选等技术，将下游蛋白transgelin-2作为“鱼饵”，从6000个候选化合物中，筛选出了可以特异性地与新靶标结合的分子化合物。这个针锋相对的小分子，具有“类针刺”的舒张气管平滑肌作用，成为潜在的抗哮喘新药。其原创性学术论文就发表在Science杂志的子刊Translational Medicine上。上海市中医药研究院陈汉平教授点评：新发现的活性小分子，探索出从中医临床到实验室再回到临床的转化医学模式，可谓一剂“针灸药”。

3 针灸发展的“bench to bedside”之路

Bench to bedside路径并不是当前中医针灸学科的主流，但它是转化医学的主要发展方向。针灸学科要发展，bench to bedside无疑是捷径。我们以耳针发展为例，阐述“bedside-bench-bedside”环的转化医学之路。

人们早就注意到分布在耳郭的迷走神经耳支具有躯体-内脏联系性质，刺激外耳道或耳甲区可引起耳-心反射、耳-肺反射等类似于副交感紧张的效应，如耳内异物刺激或耳鼻喉科用耳窥镜，或冲洗耳道有时会引起咳嗽、心率减慢、血压下降，严重者甚至出现心脏停搏等反应。针灸学也常采用刺激耳部穴位治疗与此相关的一些疾病，包括癫痫和抑郁症。

经典解剖学认为支配外耳的迷走神经耳支为一般躯体感觉传入性质的纤维，其纤维投射到三叉神经脊束核，但可能含有副交感传入纤维的存在。本研究团队采用神经示踪技术，在大鼠耳甲区注射神经示踪剂结合荧光素的霍乱毒素亚单位B（CTB），结果显示，在荧光显微镜下，CTB标记在同侧孤束核（NTS）尾部和三叉神经脊束核背内侧。耳甲-NTS的神经纤维投射为耳-迷走联系奠定了形态学基础。在耳甲区电刺激，同样观察到Fos-蛋白在NTS的表达。在人类，迷走神经耳支主要分布在耳甲腔和耳甲艇。在健康受试者经耳甲区刺激能记录到一个清晰的、可重复的，可能起源于脑干迷走核的迷走体感诱发电位。本研究团队结合耳针疗法和现代神经调控技术，提出了“经皮耳迷走神经刺激（taVNS）”的概念。

本研究团队在戊四氮造成的大鼠急性癫痫样发作模型上的实验研究表明，麻醉状态下NTS神经元放电频率降低，随着细胞放电频率的降低或停止，同时伴随脑电图（EEG）的高幅癫痫波，而且两者的变化有明确的时间对应关系：在NTS神经元放电频率降低时，EEG出现高幅尖波；当神经元放电频率增加时，EEG癫痫波振幅降低或消失。这说明当NTS细胞放电频率减少时，动物癫痫发作；NTS细胞放电频率增多时，则可以抑制癫痫的发作。这种同步变化在造模后1~3min之内开始出现，呈节律性变化。经皮耳迷走神经刺激后，癫痫样发作大鼠NTS神经元放电频率增加，脑电图癫痫波的发作潜伏期、发作持续时间、发作强度都大大降低。在NTS延髓投影表面皮肤采用U型管冷冻至4 ℃的方法可以减弱或阻断taVNS对癫痫波的抑制作用，提示NTS神经元功能的完整对taVNS发挥抗癫痫效应有重要作用。

2009年开始，本研究团队与北京宣武医院、天坛医院合作，报告了200多例药物抵抗性癫痫患者接受taVNS刺激的临床观察。根据Engel疗效标准，经过8~24周的治疗后，约10%~15%的患者癫痫停止发作，5%左右的癫痫发作减少≥90%，25%左右的患者发作频率减少了50％~89％。据此认为，taVNS与植入式迷走神经刺激作用相类似，能够抑制癫痫发作，是一种安全、有效、经济和广泛适用的治疗难治性癫痫的方法。taVNS刺激对难治性癫痫患者生活质量、精神警觉性及语言交流能力都有一定的改善。

荣培晶团队以孤养和不可预见性应激刺激制备抑郁模型大鼠，观察到taVNS可对造模后大鼠应激导致的旷场实验总分、水平运动得分、垂直运动得分降低产生抑制作用，同时具有降低模型大鼠升高的血浆皮质醇和促肾上腺皮质激素的作用，表明taVNS对模型大鼠的抑郁状态可起到一定的调节和干预作用。2013年，taVNS治疗抑郁症进入临床，首次小样本试验证实了taVNS抗抑郁的有效性（均在抗抑郁药物治疗基础上进行）。2016年进行了较大规模轻中度抑郁症的非随机对照临床试验，治疗4周后，taVNS组抑郁症患者的症状明显改善并持续到12周。荟萃分析也初步表明taVNS疗法可有效改善抑郁症状。taVNS对人体基本无不良反应。目前对taVNS抗抑郁效应的机制研究相对较少，主要可归类为两方面：（1）功能性磁共振成像研究表明，taVNS对脑默认网络、杏仁核-背外侧前额叶网络产生了明显的调制效应，且与抑郁症状改善相关；左侧脑岛叶在首次组块实时taVNS刺激时的激活程度，以及首次连续刺激下的下丘脑-前扣带回功能连接强度能预测taVNS抗抑郁疗效的优劣，可作为潜在神经影像学标识。（2）慢性应激动物实验研究表明，taVNS可显著改善慢性不可预知性温和应激模型大鼠的抑郁样行为，且该抗抑郁样行为效应与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能及海马内Raf/ERK/RSK/CREB信号通路有关。

taVNS应该是针灸学领域“bench to bedside”转化医学成功的范例，表明从实验室研究取得的成果可以快速进入针灸临床。我们的原创性发现在2009年美国神经科学大会上一经公布就引起学术界反响。德国小样本临床研究证实taVNS治疗药物抵抗性癫痫的有效性比我们大样本的随机对照试验研究的论文发表时间还早。

此外，本研究团队在探索“穴位本态”特征基础上，发现了穴位敏化现象，基本掌握了穴位敏化发生的规律，明确了敏化的生物学机制。秉承转化医学理念，我们将在针灸临床一显身手。

转化医学作为沟通针灸基础研究与临床实践的桥梁，构筑了两者之间数据的融合渠道。针灸科学家要与针灸临床专家密切合作、切磋交流，碰撞出智慧的火花，促进针灸学科的跨越发展。