资料来源：病毒学界，2023-02-22 09:10 发表于北京

根据发表在《自然医学》杂志上的一份报告，德国杜塞尔多夫的一名男子在近十年前接受了使用抗艾滋病毒供体细胞的干细胞移植，并在四年多前停止了抗逆转录病毒治疗，他没有检测到艾滋病毒，最终被宣布治愈，恰逢逆转录病毒和机会性感染年度会议(CROI)举行。

“杜塞尔多夫病人”似乎是手术后消除艾滋病毒的五人之一，但他的医生在说他被治愈时更加犹豫，他也没有像其他病例那样得到广泛的媒体报道。这位名叫马克的男子在2021年接受了荷兰报纸NRC的采访，但他在英语媒体上几乎没有受到关注。

这名现年53岁的男子在2011年被诊断出患有急性髓系白血病，这是一种危及生命的血癌，就在他开始抗逆转录病毒治疗几个月后。2013年2月，他接受了来自一位不相关捐赠者的干细胞移植，该捐赠者携带两份罕见的基因突变，即CCR5-delta32，这种基因突变会删除大多数艾滋病毒株用于进入CD4细胞的受体。实际上，供体细胞为接受者提供了一个新的抗HIV免疫系统。

“从一开始，我们的目的就是治疗白血病和艾滋病毒，”Düsseldorf大学医院的Guido Kobbe教授在一份新闻稿中说，他进行了移植手术。

为了准备移植，该男子接受了强度较低的调理化疗，为新细胞腾出空间。之后，他经历了轻微但持续的移植物抗宿主病，其中供体细胞攻击受体的身体。

在五年多检测不到艾滋病毒后，这名男子和他的医疗团队决定在2018年11月尝试进行密切监测的抗逆转录病毒治疗中断。从那时起，他们用超灵敏的方法检测了他的血液，并检查了他的外周免疫细胞、肠道和淋巴结组织。尽管他们确实在外周T细胞中发现了“零星的痕迹”HIV DNA，但他们没有发现有复制能力的HIV的证据。该男子的免疫激活水平较低，艾滋病毒特异性抗体和T细胞反应减弱，表明缺乏持续生产的病毒抗原。现在，经过四年多的广泛测试，他的医生准备说他已经痊愈了。

该研究的主要作者Björn Jensen博士说:“经过我们的深入研究，我们现在可以证实，通过结合两种关键方法，从根本上有可能在可持续的基础上防止艾滋病毒的复制。一方面，长寿免疫细胞中的病毒库被广泛消耗，另一方面，艾滋病毒抗性从供体免疫系统转移到受体，确保病毒没有机会再次传播。”

少数干细胞治疗成功的案例

只有少数艾滋病毒感染者在干细胞移植后被治愈。第一个是被称为“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗，他在2006年接受了两次白血病移植手术。他的肿瘤学家Gero Hütter博士提出了使用带有双CCR5-delta32突变的干细胞的想法，推测它可能同时治愈癌症和艾滋病毒。

正如CROI 2008年的海报所描述的那样，布朗首先接受了密集的化疗和放疗，为移植做准备。移植后，他患上了近乎致命的移植物抗宿主病。他在40岁时第一次接受移植手术时停止了抗逆转录病毒药物，但他的病毒载量并没有反弹。研究人员广泛检测了他的血液、肠道和其他组织，没有发现有复制能力的艾滋病毒的痕迹。2020年9月布朗去世时，他已经超过13年没有感染艾滋病毒了。

第二名男子亚当·卡斯蒂列霍，被称为“伦敦病人”，在接受了治疗霍奇金淋巴瘤的干细胞移植后痊愈。正如研究人员在2019年CROI上首次报道的那样，他在2016年接受了来自一位携带双CCR5-delta-32突变的捐赠者的细胞，大约一年半后停止了抗逆转录病毒治疗。五年多后，他仍然没有感染艾滋病毒。

在CROI 2022年，研究人员介绍了“纽约患者”，这是一名在2017年被诊断出患有白血病的中年妇女，她接受了移植，使用了带有CCR5-delta32突变的脐带血细胞和部分匹配的来自亲属的成体干细胞的组合。在移植手术三年后，她停止了抗逆转录病毒药物的使用，在最后一次报告中，她仍然没有感染艾滋病毒。

最后，在去年夏天的国际艾滋病会议上，研究人员介绍一位“希望之城患者”，以他接受治疗的加州癌症中心命名。这名男子年龄较大，感染艾滋病毒的时间较长，比其他通过干细胞移植治愈的人有更广泛的免疫抑制。2019年，63岁的他接受了一名具有相同双突变的捐赠者的移植。大约两年后，他停止了抗逆转录病毒治疗，并没有感染艾滋病毒。

治愈问题仍未得到完美解答

研究人员仍在努力了解为什么干细胞移植后的这些治愈方法是成功的，而其他尝试都失败了。使用带有双CCR5-delta32突变的干细胞似乎是关键。在2012年CROI大会上，研究人员描述了波士顿的两名hiv阳性男性，他们接受了来自无突变捐赠者的干细胞移植治疗癌症。两人最初看起来都可能被治愈，但在停止抗逆转录病毒药物治疗后，他们最终经历了延迟的病毒反弹。另外几名接受了携带突变基因捐赠者移植的患者死于感染或癌症进展。

今年CROI的一张海报描述了一个从带有双CCR5-delta32突变的捐赠者身上移植干细胞后艾滋病毒重新激活的案例。

一些专家认为，移植前调理化疗的强度或移植物抗宿主反应的强度可能在消除HIV中发挥作用，但已治愈的5例患者接受了不同的调理方案，部分患者出现轻度或无移植物抗宿主病。

即使研究人员设法回答了这些悬而未决的问题，干细胞移植对那些不需要它们来治疗危及生命的癌症的人来说风险太大了。更重要的是，这种手术需要大量的医疗和昂贵的费用，不可能扩大规模来治疗全球数百万的艾滋病毒感染者。

杜塞尔多夫患者现在的目标是支持研究筹款，这样就可以在不进行骨髓移植的情况下治愈艾滋病。“对我来说，因为白血病，这是必要的，但这真的是一条非常艰难的道路，”他说。

这些病例提供了线索，可以帮助研究人员开发一种更广泛适用的方法来实现功能性治愈，或在没有抗逆转录病毒治疗的情况下实现长期缓解。例如，锌指核酸酶或CRISPR等基因编辑技术可用于删除或禁用CCR5受体，并使个体自身的免疫细胞抵抗艾滋病毒的进入。

该研究的作者写道:“这种方法的扩展，将CCR5-delta32突变引入野生型干细胞移植，使用基因治疗结合新的储存库减少策略，可能有希望在危及生命的恶性血液疾病之外治愈HIV-1。”

参考文献

Jensen B et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nature Medicine, 2023.

来源：科技日报