传染病在人类发展历史中从未缺席，流行性感冒、禽流感等传染病也不是一个陌生名词，中国称为“瘟疫”。其中呼吸道传染病的流行仍是威胁世界公共卫生的最严峻问题，1918 年H1N1 西班牙流感、猪流感、高致病性禽流感病毒（如 H5N1 和 H7N9）的大流行造成了巨大的经济和生命的损失。新型冠状病毒性肺炎即 2019 冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）是具有传染力度更强、严重程度更大的人畜共患疾病，严重呼吸窘迫综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）虽然是一个新的病毒类别，但它与重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中东呼吸综合征（Middle East respiatory syndrome，MERS）有许多相似的地方，有许多证据可循，多数人认为流感、SARS 以及 COVID-19的重症患者都与细胞因子风暴的发生有关。

（一）相关概念

细胞因子风暴，又称细胞因子瀑布级联或细胞因子释放综合征。它是宿主对细菌、病毒、移植物或其他外界刺激所产生的一种过度免疫应答，表现为炎症因子不受控制的释放。该概念 1993 年首次被用在描述移植物抗宿主病的发生过程中。2003 年首次用于描述流感的相关反应，之后广泛用于病毒、细菌和真菌相关感染中。

细胞因子风暴是一种潜在的致命性免疫相关的疾病，其特征在于免疫细胞的高水平激活以及大量炎性细胞因子和化学介质的过度产生[1]。病毒一般先被模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别为病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），引发下游的细胞和体液反应，包括Ⅰ型干扰素（interferon 1，IFN1）释放并诱导下游的先天性免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞）产生抗病毒反应和炎症性细胞因子[2]。巨噬细胞、树突状细胞的激活，随后招募多种免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞等），引起大量活性介质和炎症因子的释放，进入肺循环。这些细胞因子/趋化因子可能是由气道上皮细胞以及多种免疫细胞[例如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞]产生的，包括多种白细胞介素、CXC基质趋化因子、趋化因子/单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎性蛋白、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，GCSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[3]。在高水平循环的细胞因子、严重的淋巴细胞减少、血栓形成以及多种器官中大量单核细胞浸润的环境下，引发多种促炎细胞因子共同爆发的细胞因子风暴综合征，出现以发热、全身不适和疲劳，或水样腹泻、血管渗漏、心肌病、肺部炎症损伤等典型症状的全身性疾病[4]。危重的 H1N1 流感患者中观察到以过度炎症、全血细胞减少、凝血障碍和肝功能障碍为特征的巨噬细胞激活综合征[5]。研究揭示过度的细胞因子反应、免疫细胞募集是 1918年西班牙流感、H5N1 流感、H1N1 流感的发病率和不良预后的重要因素，而不是伴随症状[6-7]。一项回顾性研究也表明重症 COVID-19 的发病率和死亡相关的因素，除年龄、基础疾病、体质量指数偏高以外，还有白细胞升高和淋巴细胞减少、转氨酶、乳酸脱氢酶、D-二聚体、铁蛋白以及肌钙蛋白 I、肌酐和降钙素等[8]；败血症、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心衰等并发症也是相关因素。这些特征的组合让人联想到细胞因子风暴综合征，不受控制的免疫激活引起的过量细胞因子释放导致过度炎症和多发性器官损害。一些研究也指出 COVID-19 患者的疾病进展与免疫应答有关，进展和预后都与淋巴细胞计数尤其是 CD4+T 细胞计数有关[9]。

与细胞因子风暴相关的炎症因子主要分为以下５类：①肿瘤坏死因子（TNF）是最广为人知、研究最深入的炎性细胞因子之一，在细胞因子风暴中起着重要作用，作用主要是促进炎症反应，激活细胞毒性Ｔ淋巴细胞，调控细胞的增殖、存活、分化和凋亡。②干扰素类（IFN）在人体内发挥着免疫、抗病毒和致病菌的作用。③白介素类（IL）主要作用于免疫细胞的分化和激活。④趋化因子（CK）作为趋化剂，控制细胞，特别是免疫系统的细胞迁移，并参与多种过程，如胚胎发生、先天和适应性免疫系统的发育和功能以及癌症转移。⑤集落刺激因子（CSF）刺激造血祖细胞的增殖和分化，并在炎症网络中与其他因子相互影响，如 IL-１，TNF。

目前，细胞因子风暴的具体成因还不是非常明确，通常病毒感染以后，根据直接诱导的细胞因子与其他细胞因子信号转导的下游细胞因子可分为初级细胞因子和次级细胞因子。初级细胞因子聚集、激活后，CD＋8T 细胞、NK 细胞、调节细胞和 Th2 细胞等可以分泌二级细胞因子 IFN⁃γ、IL-10、双向调节蛋白和 IL-５以便消除病毒、病毒感染细胞、抑制炎症和恢复肺功能。其中，激活的免疫细胞分泌促炎细胞因子如 IFN-α／β 可以进一步刺激其他的免疫细胞，导致免疫激活的细胞数量不断增多，细胞因子不断累积。当免疫系统正常，感染被控制住时，会有负性免疫细胞因子如 IL⁃10 对免疫过程进行调节。但当免疫过度活化且感染没有被控制时，免疫进程不断放大，而负性调节较弱时，因过度的免疫调节就会对机体造成损伤。

（二）COVID-19 与细胞因子风暴

细胞因子（cytokines）和炎症趋化因子（chemokines）在病毒感染疾病的免疫应答及免疫病理损伤中有非常重要的作用。当病毒入侵机体后，通过上呼吸道进入支气管和肺泡，机体在受到病毒感染后会激发自身免疫应答，巨噬细胞会产生细胞因子和炎症趋化因子到病毒入侵部位，诱导淋巴细胞、中性粒细胞等活化，从而吞噬和隔离病毒，这个过程在病毒感染的炎症早期是十分必要的，其对于控制病毒感染有积极的意义。但是失调的、过度的免疫反应会引起免疫激化，从而引起患者体内炎症因子过度表达而出现“细胞因子风暴”[10-12]。

细胞因子风暴本质是机体对各种刺激所产生的一种过度免疫，最早被用于描述移植物抗宿主病（graftversus-host disease）[13]，细胞因子风暴发生期间，免疫网络中的细胞因子的作用十分复杂，呈现交叉式的网络作用特点，发挥诱导局部炎症、促进疾病进展、调节细胞和分子免疫反应、消除感染、调控组织修复等作用[14]。细胞因子风暴可对机体造成严重的损害，如透明膜形成、弥漫性肺泡损伤、纤维蛋白渗出等，进而加速肺损伤，而严重的肺损伤以及循环系统中的细胞因子风暴会进一步引起全身多器官功能障碍及损伤[15]。目前认为，重症肺炎产生的原因往往并非是病毒本身，而是感染诱发了机体产生过度的免疫应答，体内失衡的细胞因子系统是造成肺炎及急性肺损伤的一个重要的原因[15-16]。

（三）中医对细胞因子风暴的认识

《瘟疫论》载：“夫瘟疫之为病，非风非寒非暑非湿，乃天地之间别有一种异气所感”。COVID-19在中医属“疫病”范畴，具有强烈的传染性和流行性，现代医家普遍认为基本病机为“湿、热、毒、瘀、虚”，寒湿为致病关键，疾病早期以寒湿内侵为主，中期湿邪郁而化热变燥，易伤阴、易致瘀，另有异常增多的细胞因子及促炎因子，导致全身的炎症反应，辨证为湿毒闭肺，后期气阴两伤证多为发病过程中邪热损伤气津及后天脾胃水谷精微运化不及，或患者本身禀赋不足，导致个体之间疾病进展差异。中医将中期由细胞因子风暴引发的ALI/ARDS 归为“喘脱”“肺胀”，病位在“肺、肠、心、肾”[17]。

肺与大肠相表里，肺气降则大肠之气亦降，反之亦然，因此治疗的同时，观察肠道症状变化有益于辨证治疗。李玉娟等[18]基于数据挖掘对 ALI/ARDS 进行中医辨证分析，发现以肠热腑实证、痰热壅肺证、热毒壅滞证、阳明腑实证为主要证型，提示“热、毒、瘀”在 ALI/ARDS中占据重要作用。防治当分期、分型论治，以“三因制宜”为基础，“辨证论治”为指导，同时不忘固护正气，在风暴初期，选用中医药干预，及时阻断炎症进展，遏制于萌芽阶段；进展期，中西医结合，着重辨证论治，抗病毒和免疫调节联合治疗，改善患者临床症状，提升生存质量。

从温病学角度看，COVID-19 引起的细胞因子风暴属于中医温热病范畴[19]。前期细胞因子风暴尚未完全形成，邪在卫、气分，出现轻型、普通型 COVID-19邪毒郁肺证，主要表现以发热、咳嗽等上焦表现为主，兼见恶心和便溏等中焦表现。治疗应遵循三焦辨证，以肺为主，肺胃同治。中期细胞因子风暴大爆发引起过度免疫反应，邪在营、血分，出现重型 COVID-19 气营两燔证，临证表现为咳喘和吐血等出血症状。治疗应注重调节营血分（下焦），兼顾清营凉血[20]。后期细胞因子风暴引起多器官功能衰竭，出现危重型 COVID-19内闭外脱证，邪气深入血分，病位在三焦，主要表现为呼吸困难和四肢厥冷等虚脱症状[21]，治疗当三焦并治，开闭固脱，回阳益气。

（四）西医治疗药物

1. 细胞因子及其受体拮抗剂

（1）IL-6 拮抗剂。IL-6 是引起自身免疫性疾病、炎症、细胞因子风暴和其诱导损伤的关键介质之一。COVID-19 患者血浆 IL-6 水平较高，尤其是症状较严重和 CRP 水平较高的患者。研究表明，使用抗 IL-6 受体的人源化单克隆抗体托珠单抗可以逆转细胞因子风暴。我国最近对 21 例严重 COVID-19 患者的回顾性研究发现，托珠单抗可以改善大多数患者的低氧血症、发热、CRP水平和 CT扫描异常，而不会导致任何显著的不良反应。我国卫生健康委员会和意大利的诊疗方案最近将托珠单抗列入治疗 COVID-19 的建议中。司妥单抗、西鲁库单抗、克拉扎珠单抗是直接靶向抗 IL-6 的药物，可与 IL-6 直接结合，从而抑制 IL-6 引起的生物效应。不良反应与托珠单抗相似，也被认为有希望用于控制细胞因子风暴。奥洛组单抗是人源 IgＧ4 单克隆抗体，通过与 IL-６上的位点结合，阻断 IL-６-gp130 信号轴。目前该药还处于临床研究阶段，研究认为治疗关节炎其疗效不亚于托珠单抗。sgp130-Fc 能通过结合 IL-6 与 sIL-６R，从而抑制此通路，目前临床应用较少。

（2）IL-1 拮抗剂。另一个细胞因子 IL-1，在细胞因子风暴中起着核心作用。一些研究发现，SARS-CoV-2 感染引起的 IL-1β释放，能够造成细胞坏死。阿那白滞素是一种重组人 IL-1 受体拮抗剂，对严重脓毒症中的Ⅲ期临床数据分析表明，阿那白滞素能提高具有巨噬细胞激活综合征（MAS）特征的脓毒症患者的存活率，且没有严重不良反应。

（3）TNF-α拮抗剂。TNF-α是急性和慢性全身性炎症反应的主要介质，促进其他细胞因子和趋化因子产生，在 COVID-19 中与疾病严重程度相关。阿达木单抗作为 TNF体，目前仅用在风湿性疾病的治疗中。目前已注册用于治疗 COVID-19 的临床试验。依那西普通过与 TNF-α结合从而抑制其生物活性，目前已用在移植物抗宿主病的细胞因子风暴中。

2. 抗炎及抑制免疫损伤

（1）糖皮质激素。糖皮质激素可以调节细胞因子的释放，从而抑制 ARDS 中发生的严重全身炎症反应。来自多中心临床试验的数据强调了糖皮质激素可以降低治疗失败率、住院天数和时间以达到临床稳定性的可能。我国卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》也推荐酌情短期小剂量应用，不宜大剂量冲击疗法。也有研究报道在SARS-CoV-2 感染暴发期间使用氢化可的松，与较高的血浆 SARS-CoV2 病毒载量和延迟病毒清除有关。故而与以往的严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征一样，糖皮质激素不被常规推荐，甚至可能会加重相关的肺损伤。

（2）磷酸鞘氨醇受体抑制剂。鞘氨醇受体在先天免疫应答中起重要作用，已经显示出控制流感病毒引起的细胞因子风暴的潜力。当磷酸鞘氨醇（S1P）受体 1 被竞争性抑制时，通过下调呼吸系统内皮细胞产生的细胞因子（包括 IFN-α，CCL２，IL-６，TNF-α和 IFN-γ），来抑制免疫细胞的募集。西波尼莫德作为 S1P1 受体抑制剂，目前在风湿疾病中已有一定抗炎效果。

（3）尿胰蛋白酶抑制剂。尿胰蛋白酶抑制剂是在人体血液和尿液中发现的一种重要的蛋白酶抑制剂。乌司他丁可抑制多种促炎丝氨酸蛋白酶，包括胰蛋白酶、凝血酶、激肽酶、纤溶酶、组织蛋白酶等。在脓毒症动物模型中，外源性给药乌司他丁已被证明可降低TNF-1，IL-1 和 IL-6 等多种细胞因子在脂多糖诱导的全身炎症反应综合征大鼠血清、肺、肾、肠等器官中的表达，同时促进抗炎因子 IL-10 的表达。临床研究显示在脓毒症患者中效果较好，不良反应也较少。另外相比于糖皮质激素，没有抑制免疫的功能。

（4）酪氨酸激酶抑制剂。依鲁替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，表达于Ｔ细胞和 NK 细胞的络氨酸激酶被抑制后，会减少细胞因子的释放。在慢性淋巴细胞白血病等疾病中，展现了较好的抗细胞因子风暴效果。巴瑞替尼目前被用于治疗类风湿关节炎，因为它可以通过抑制 JAK-STAT 通路来限制全身炎症反应和细胞因子的产生，如 IFN⁃γ。也有研究认为其可以阻止 SARS-CoV-2 进入细胞内。

（5）过氧化物酶体增殖物激活受体⁃γ。激活剂过氧化物酶体增殖物激活受体⁃γ（PPAR⁃γ）作为核激素受体超家族的一员，已被证明其具有抗炎作用，激活受体药物如噻格列酮、曲格列酮，机制主要是抑制了肺上皮细胞分泌的 IL-1α和 TNF-α。

（6）调节血管内皮通透性。通过调节血管内皮通透性，从而减少细胞因子对组织器官的影响是细胞因子风暴发生后很有潜力的一种方法。这种方法降低了肺和其他器官的血管通透性，提高了细菌内毒素暴露、提高了多菌败血症和 H5N1 流感动物模型的存活率。

（7）降低儿茶酚胺释放量。儿茶酚胺是细胞因子释放的一个重要组成部分，可以被特定的阻滞剂调节而不影响治疗反应。而心房钠尿肽、甲基络氨酸能够降低循环中儿茶酚胺的量，从而减少细胞因子的释放。

（8）COX 抑制剂的应用。COX 抑制剂通过抑制前列腺素的产生，可以抑制炎症反应。 在动物模型中，与单纯抗病毒治疗相比，COX 抑制剂塞来昔布联合扎那米韦可减少细胞浸润，提高 H5N1 病毒感染小鼠的存活率。

3. 血液净化疗法

血液净化疗法用在细胞因子风暴时，不仅有去除血浆过多细胞因子的功能，还能在急性肾损伤时支持肾功能。有研究显示早期血浆置换后，感染性休克患者的血流动力学得到迅速改善，细胞因子谱也发生了有利的变化，而且是安全的。但是也有研究显示预后并没有得到改善。随着对细胞因子风暴过程了解的加深，今后可能在时机和具体方法上能有所改进，可能会让血液净化方法得到更多应用。

4. 干细胞疗法

目前干细胞疗法治疗 COVID-19多项临床研究正进行中。其中，间充质干细胞研究最多，除了传统意义上的组织修复功能外，还能调节免疫、保护组织、改善局部微循环、抑制纤维化的发生。间充质干细胞治疗显著提高了 H7N9 引起的 ARDS 患者存活率。在 COVID-19 中研究结果还较少。

（五）中医治疗药物

1. 抑制免疫细胞的过度激活

中药具有明显的免疫调节功能，通过抑制免疫细胞的过度活化，降低过度炎症反应，进而调控细胞因子风暴的发生发展。Chen等[22]发现血必净注射液不仅可抑制 Th细胞活化，还能防止中性粒细胞在肺和肾中的浸润，进而提高脓毒性休克模型小鼠的存活率。巩博等[23]发现大黄可抑制中性粒细胞浸润以及巨噬细胞的过度激活，有效抑制过度炎症反应。池里群等[24]发现雷公藤内酯醇可抑制免疫细胞过度活化，诱导免疫细胞凋亡；雷公藤多苷可改善 CD8+ T 细胞功能，改变各免疫细胞亚群之间的病理性平衡，缓解过度免疫反应。

2. 降低炎性细胞因子水平

中药具有显著的抗炎功能，通过降低 TNF-α、IL-6 和 IL-1β等细胞因子控制细胞因子风暴。樊启猛等[25]发现黄芪可降低 H1N1 流感肺炎模型小鼠肺中 TNF-α、IL-1 和IL-6 mRNA，增加 IL-10 mRNA，从而促进抗炎与促炎细胞因子的平衡，改善过度的免疫反应。徐红日等[26]发现黄芩通过降低 TNF-α、IL-1和IL-6，减轻流感病毒 FM1 感染所致靶器官肺的免疫炎症性病理损伤。杨江明等[27]发现黄芩总黄酮通过抑制人气道平滑肌细胞释放与慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关的IL-8 和 IL-6，明显减少细胞浸润程度和炎症细胞的数量。戴应和等[28]发现甘草黄酮通过抑制IKK激活，从而阻止核因子-κB（NFκB）的转录，抑制炎症介质、促炎细胞因子的合成与释放，调节自身免疫紊乱和炎症反应。王华等[29]发现金银花提取物不仅能降低ARDS患者肺泡灌洗液中 IL-1、IL-6 和 TNF-α，还能减轻组织脏器损伤，缓解 ARDS引起的呼吸困难。据《中国中医药报》报道，清肺排毒汤是防治 COVID-19的特效良药，治愈率高达 99.28%，被列为中医临床治疗首选。Yang等[30]发现清肺排毒汤通过调节 Toll 样受体 4（TLR4）和 NF-κB信号通路，抑制 TNF-α、IL-1β、IL-8，减轻肺组织炎症损伤。Chen等[31]发现血必净注射液能显著降低血清 TNF-α和 IL-6，通过抑制过度炎症反应控制细胞因子风暴，从而提高脓毒性休克模型小鼠的存活率。

连花清瘟胶囊是流行性感冒常用药，近期被批准用于轻型和普通型 COVID-19。李红蓉等[32]发现连花清瘟胶囊能降低急性肺损伤小鼠血清中 MCP-1、TNF-α、IL-1β 和 IL-8，还可降低小儿肺炎血清IL-10、IL-17 和 TNF-α 等炎性细胞因子。

出自《伤寒论》的麻杏石甘汤，是治疗肺炎喘咳的有效方。马静维等[33]发现麻杏石甘汤不仅能降低促炎细胞因子，提高抗炎细胞因子，而且能调节免疫功能，进而减轻肺部炎症反应。

银翘散出自吴鞠通的《温病条辨》，是辛凉解表的代表方剂。常力等[34]发现银翘散不仅能降低 IFN-γ 及 IFN-γ/IL-4 比值，逆转Thl/Th2 失衡，减少免疫炎症损伤，而且能增加血清分泌性免疫球蛋白 A，减轻炎症反应。

甘露消毒丹最早见于《续名医类案》，是治疗湿温时疫之主方。刘娟[35]通过鼻腔接种甲型流感病毒鼠肺适应株建立甲型流感病毒小鼠模型，结果发现甘露消毒丹及其挥发油不仅能降低小鼠血清中 IL4、IL-6 和 TNF-α，还能改善流感病毒感染小鼠肺组织病变，降低小鼠肺组织中的病毒载量。

黄连解毒汤出自《肘后备急方》，是泻火解毒的经典方。王宸罡等[36]发现黄连解毒汤可降低 TNF-α、IL-1β，抑制 NF-κB的激活，进而抑制过度炎症反应。

（六）结语

COVID—19 患者轻症转重症最主要的原因是细胞因子风暴的发生，临床治疗主要是通过阻止过激的炎症反应，恢复促炎/抗炎平衡，避免自身免疫系统对机体的损伤。中医药早期干预比非早期干预能更有效减轻患者炎症反应，加快肺部炎症吸收，降低 COVID—19患者重症转化率。然而目前对于中医药干预 COVID－19仍有诸多不足之处，基础研究对机制尚不十分明确，临床前研究对中药复方进行拆方研究，缺失病证结合的优势，丧失对疾病的整体把控，动物实验与临床证候难以匹配，在疫情大范围的爆发下，难以做到“因人制宜”的个体化治疗。因此，积极结合此前治疗突发性、传染性疾病的经验，总结此次 COVID—19致病特点，将中医药和现代医学结合，探索现代中医急症医学，突出中医学特色，建立突发性、传染性疾病的真实世界研究，广泛收集临床治疗与试验资料，进行科学的分析汇总，为今后的新发传染病或突发公共卫生事件做好准备。

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资料来源：清华大学医院管理研究院，2023，1-22；作者：刘宝琴，严越