血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材提取物，主要成分包括羟基红花黄色素A、山萘酚、丹参酮 IIa、芦丁、没食子酸、木犀草素、洋川芎内酯 I、迷迭香酸、槲皮素、芍药苷、丹参素、绿原酸、阿魏酸、原儿茶醛等（曾有体外研究鉴定出血必净有162个化学成分，建议以羟基红花黄色素Ａ、芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等成分作为血必净注射液的质量标志物）。2020年4月，国家药监局下发的《药品补充申请批件》显示，天津红日药业生产的血必净注射液被批准可用于新型冠状病毒肺炎重型、危重型的全身炎症反应综合征或/和多脏器功能衰竭。而且，被连续纳入国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第四版至第十版）》。

一、药理试验

1. 通过体外鲎试剂定性法研究显示：本品具有体外拮抗内毒素的作用。

2. 通过尾静脉注射给予内毒素小鼠血必净注射液实验显示：本品对注射内毒素小鼠具有保护作用，可降低注射内毒素小鼠的死亡率。

3. 通过尾静脉注射给予内毒素休克大鼠血必净注射液实验显示：本品有抑制大鼠内毒素性休克的趋势，可改善对动脉血压的下降。

4. 通过尾静脉注射给予内毒素造成生命器官损伤大鼠血必净注射液实验显示：本品对内毒素致大鼠生命器官的损伤有治疗作用，可降低器官损伤大鼠血清GOT、CPK、LDH、MDA水平，提高其肝脏SOD活性。

5. 通过尾静脉注射给予内毒素致DIC大鼠血必净注射液实验显示：本品对DIC大鼠有治疗作用，能改善DIC大鼠的凝血机能异常，提高血小板数及纤维蛋白原含量，增加血小板聚集率，缩短TT及PT，降低血浆TXB2。

6. 通过尾静脉注射和腹腔注射给予内毒素攻击引发的血清TNFα水平升高小鼠血必净注射液实验显示：本品可降低内毒素攻击小鼠引发的血清TNFα水平升高，具有TNFα拮抗作用。

7. 通过血必净注射液对二硝基氟苯诱发迟发型变态反应实验显示：本品对二硝基氟苯诱发迟发型变态反应无明显影响。

8. 通过血必净注射液对小鼠体液免疫功能的影响实验显示：本品可提高致敏小鼠血清中抗羊红细胞抗体的水平，显示该药具有增强体液免疫功能的作用。

9. 通过血必净对正常小鼠网状内皮系统（RES）吞噬功能的影响实验显示：本品具有激活、增强小鼠网状内皮系统（RES）吞噬功能的作用，可提高正常小鼠廓清指数K值和吞噬指数值。

二、临床试验

不久前，罗太敏等纳入9篇文献^[1-9]进行“血必净治疗新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的 Meta 分析”[中药药理与临床，2022；38（5）：136-141]，其中 RCT 5篇、队列或病例对照研究 4 篇，包含457例患者，血必净组 230 例，对照组 227 例。结果显示，血必净组总有效率高于常规治疗组（OR=2.55，95%CI =1.06~6.10，P<0.05）；血必净组28 d 死亡率比常规治疗组低（OR= 0.30，95%CI=0.12-0.74，P<0.01）；血必净组核酸转阴率与常规治疗组没有显著差异（OR=0.89，95%CI=0.35~2.27，P>0.05）；血必净组肺部CT恢复率高于常规治疗组（OR=4.52，95%CI=1.29~15.84，P<0.05）；治疗后血必净组CRP 水平低于常规治疗组（MD=-11.12，95%CI=-21.60~-0.63，P<0.05）；血必净组 WBC 水平与常规治疗组没有显著差异（MD= 0.21，95%CI =-0.08 ~ 0. 49，P>0.05）；治疗后血必净组较常规治疗组 LYM水平显著升高（MD = 0.23，95%CI=0.11~0.36，P<0.01）；与常规治疗组比较，在重型/危重型COVID-19（MD=-9.40，95%CI=-13.22~-5.58，P<0.01）及COVID-19 其它型（MD=-5. 53，95%CI=-6.62~ -4.45，P<0. 01）的患者中血必净组 ESR 显著降低；血必净组 ADR/ ADE与常规治疗组没有显著差异（OR=1.05，95%CI=0.57~1.94，P>0.05）。因此，血必净在提高 COVID-19 患者的总有效率、降低 28 d 死亡率、提高肺部 CT 恢复率、改善部分炎性指标等方面有一定的优势，但临床在选用本品时，还需结合患者病情合理使用。

本研究分析结果有一定的参考价值，但仍存在以下局限性：① 本研究纳入文章数量有限、文献质量参差不齐，且多为单中心、小样本量的研究，来自不同医院的病例可能存在一定的异质性。②本研究纳入患者为普通型、轻型、重型和危重型的患者，纳入患者疾病严重程度不同，各研究临床观察时间不一致等，可能使研究结果存在一定的偏移。

从血必净相关研究可归纳如下：抑制炎症反应的研究、改善凝血功能的研究、器官功能保护的研究、联合用药研究、安全性评估、在新型冠状病毒感染的应用。

（1）抑制炎症反应：血必净注射液能显著抑制患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子的分泌，而促进抗炎因子如IL-10释放。临床试验证明，血必净注射液联合常规西医手段治疗全身炎症反应综合征，能降低Ｃ反应蛋白及降钙素原水平，表现出良好的抗炎疗效。此外，近来因促炎作用成为危重医学研究热点的高迁移率组蛋白1（HMCB1），也能被血必净有效抑制。

（2）改善凝血功能：血必净注射液可通过抑制脓毒症患者血小板活化因子 CD62Ｐ、CD63表达，降低血小板活化水平。血必净注射液可通过调节Ｄ-二聚体和纤维蛋白原，改善脓毒症患者的凝血功能。此外，血必净还可抑制内皮源性一氧化氮合成酶脱耦联，从而减轻脓毒症血管内皮细胞氧化应激。

（3）器官功能保护作用：临床上应对器官功能损伤，一般采用维持水电解质平衡、稳定生命体征、预防感染等常规治疗手段，有一定的积极作用，但是综合疗效不理想。临床研究结果表明，在常规抗感染治疗的基础上联用血必净可显著降低重症社区获得性肺炎患者的病死率，提高肺炎严重指数风险评级改善率，缩短机械通气时间和ICU住院时间。《柳叶刀》的一项含710例重症肺炎患者的队列研究揭示，序贯器官功能衰竭评估、肺损伤评分、多器官功能障碍评分均表明血必净可改善预后并降低患者死亡率。试验序贯分析（TSA）显示，血必净在降低多器官功能障碍发生率方面，累计Ｚ值超过传统界值、TSA界值和期望信息值，达到所需的病例数，表明其确切的器官保护疗效。

（4）联合用药情况：临床上，血必净注射液常与其他药物联合用药，如乌司他丁、生长抑素、胸腺肽等。一项包含115例患者的临床队列研究表明，血必净联合乌司他丁注射液治疗脓毒症合并急性肺损伤的患者可显著缓解其肺损伤，且疗效呈剂量依赖性。血必净联合胸腺肽α1用于脓毒症合并重症肺炎患者，可提高治疗有效率和细菌清除率，减轻炎症，改善血气指标，且不良反应少，应用安全可靠。血必净与生长抑素联合用于重症急性胰腺炎，可缩短胃肠功能恢复、腹痛缓解及呼吸机撤离时间，改善肠黏膜功能，治疗效果显著。

（5）安全性评估：文献分析显示血必净的不良反应以呼吸系统和皮肤损伤最为常见，表现为胸闷、呼吸困难、瘙痒、皮疹等，且多发生于用药后30min内。血必净的不良反应发生率与性别、年龄、原患疾病及用法用量有关。这或许能解释血必净在某些患者身上疗效较差，甚至出现不良反应的现象。

三、处方来源

血必净注射液的前身为“神农33号注射液”，来自清代王清任《医林改错》中的知名古方“血府逐瘀汤”（药物组成为桃仁、红花、当归、生地、牛膝、川芎、赤芍、柴胡、桔梗、枳壳、甘草）。

1970年代，我国危重病急救医学的学科奠基人王今达教授借鉴中医学理论，提出了治疗危重病的“三证三法”中医治则（即清热解毒法治疗毒热证、活血化瘀法治疗血瘀证、扶正固本法治疗急性虚证），并据此提出“菌毒炎并治”理论。在这一理论指导下，王今达将的血府逐瘀汤保留活血化瘀药物创制“神农33号注射液”（由赤芍、丹参、桃仁、当归、红花、川芎等组成，含生药75mg／ml，铁路十八局中心医院制剂室生产，天津市第一中心医院监制），发现对感染诱发的全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征有较好疗效（每天200～400ml 静脉滴注，疗程7天）。

随后，王今达教授与天津红日药业股份有限公司合作，开发初国家中药二类新药“血必净”，于2004年通过SFDA审批，取得了新药证书、注册批件；2007年，血必净注射液荣获中华医学科技奖和中国中西医结合学会科学技术奖；2019年6月3日，血必净注射液治疗重症肺炎的研究论文在国际危重症医学领域顶级期刊《重症医学》（CCM）杂志发表，标志着该研究成果通过了国际同行专家严格审核（图1）。

　　钟南山院士在“血必净注射液治疗重症社区获得性肺炎疗效的随机对照临床试验”专家评价会上发言

近1年多来，血必净新发英文文献量激增。近日一篇发表在《中国医院药学杂志》（北大核心）上的论文显示，2020年，血必净相关英文文献发表量激增，达到了62篇，是前一年的5倍还多，多数文献集中于探讨血必净注射液对新冠肺炎的治疗作用，反映其良好的治疗前景。

参考文献

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附：苦柯胺 B（KB）

天然产物苦柯胺 B（kokuamine B）是首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B经酸化成甲磺酸苦柯胺 B（KB）后可大大改善其性状，增加其稳定性。从分子结构来看，KB 含有不饱和键、多元酚，不稳定，易氧化。

依然是脓毒症药，和血必净构成产品链。2014年已经拿到临床批件。由中国人民解放军第三军医大学第一附属医院历经15年研究，从某清热解毒类中药中获得的一种活性成分。西南医院先后完成了对140多种中药的筛选，从中定向分离出10余个具有拮抗脓毒症活性的单体。同时开展了对这些先导化合物系统的药学和药理学评价，在世界上首次得到了能同时拮抗细菌主要病原分子的化合物——KB。

注射用甲磺酸苦柯胺B是目前全球唯一的一种双靶标细菌病原体相关分子拮抗剂，是以LPS和CpG DNA为双靶标研发的治疗脓毒症药物，目前已经获得美国FDA快速通道资格。由于处于开发阶段，目前公开发表的论文如下：

曾鸣，张玉坤，吴永昌，江兵，刘丹. 苦柯胺B通过抑制高迁移率族蛋白B1/核转录因子-κB信号通路减轻脓毒症小鼠肺损伤. 中华危重病急救医学，2016-11-10

郑新川. 基于苦柯胺B多靶标抗脓毒症作用的分子设计、合成及生物活性研究. 第三军医大学博士论文，2016-11-01

杨东. LPS拮抗剂苦柯胺B介导LPS在肝脏内化清除的分子机制研究. 第三军医大学博士论文，2016-11-01

吕汪洄；秦魏婷；张锦丽；沈唯长；王旭，孙炳伟. 苦柯胺B对脂多糖诱导的脓毒症小鼠小肠炎症反应的抑制作用及分子机制. 中华危重病急救医学，2015-2-10

张锦丽；秦魏婷；吕汪洄；沈唯长；王旭. 苦柯胺B对脓毒症小鼠肺脏炎症反应的抑制作用. 中华危重病急救医学，2014-07-10

杨景程；刘鑫；郑新川；祝元峰；鲁永玲. 苦柯胺B拮抗细菌内毒素和CpG DNA的实验研究. 第三军医大学学报，2012-06-15

杨景程. 脓毒症模型动物体内内毒素释放规律及对其干预的实验研究. 第三军医大学硕士论文，2012-05-01

刘鑫. 以细菌主要致病因子为靶标的脓毒症防治策略及措施研究. 第三军医大学博士论文，2010-11-01