资料来源：刘霁云，楚尧娟，师莹莹，刘丽伟，左莉华，赵梦帆，王梦丽，康建，孙志，张晓坚. 血必净注射液研究现状和热点的可视化分析. 中国医院药学杂志，2021，41(15)：1573-1580+1590

目的：分析血必净注射液的应用现状和研究热点，为血必净注射液在临床的合理应用提供参考依据。方法：检索中外文献数据库中的血必净注射液相关文献，运用BICOMB-2软件对文献资料进行提取和统计，并利用UCINET6.0软件中的Net Draw2.118进行社会网络分析，利用gCLUTO进行聚类分析。结果：最终纳入中文文献2117篇，英文文献183篇；发文量最多的中英文杂志分别是《中国中西医结合急救杂志》和《Frontiersin Pharmacology》；通过血必净注射液的社会网络分析，得到该领域的研究热点为“脓毒症”“炎症反应”“新冠病毒感染”等；聚类分析结果显示了当前研究的六大主题：炎症反应抑制、凝血功能改善、器官功能保护、联合用药、安全性评价、新型冠状病毒性肺炎治疗。结论：血必净注射液的疗效确切，作用环节多样。近5年研究热度略有下降，但新型冠状病毒的流行使其重新成为中药复方制剂研究的热点，具有良好的临床应用前景。

血必净注射液是王今达先生以经典方剂“血府逐瘀汤”为基础，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归5味中药制备而成，是我国首个通过Ⅱ、Ⅲ期临床、经原国家食品药品监督管理局（CFDA）批准用于脓毒症及多器官功能障碍综合征的国家二类新药[1]。目前西医治疗脓毒症等严重感染性疾病的手段主要为早期液体复苏和控制感染，然而临床上大量抗菌药物的使用增加了耐药菌的产生和患者多重感染的风险。血必净注射液为重症感染的治疗带来了中医药辨证论治和整体观念，其可通过多种途径控制感染，包括抑制炎症反应、拮抗氧化应激、调节免疫功能、改善凝血功能等[2]。

此外，血必净注射液以化瘀解毒及免疫调节功能，在新型冠状病毒性肺炎治疗中显示出特殊的优势[3]。2020年4月，现国家药品监督管理局（NMPA）下发的《药品补充申请批件》，批准血必净注射液用于治疗重型新冠肺炎、危重型全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭。因此，把握血必净的研究现状，明确其未来研究方向具有重要意义，而目前尚无相关的可视化分析研究对此进行系统性阐述。故本研究拟从文献计量学角度，采用文本挖掘、可视化分析的方法，分析中英文献数据库中的血必净相关文献，揭示其研究现状及热点，为进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源  中文文献来源于“中国知网”“维普数据库”和“万方数据库”，以主题＝（“血必净”OR“血必净注射液”）进行检索，选取中文期刊上刊载的文献；外文文献来源于Pub Med、Web of Science和Embase数据库，以主题＝（“Xuebijing”OR“Xuebijing injection”）进行检索，时间跨度设定为建库至2020年12月31日，检索日期为2021年2月11日，选取Article、Review等文献类型，排除会议摘要、新闻等其他类型的文献，将文献题录以XML格式导出，经去重并排除不符合条件的研究，最终纳入中文2117篇，英文文献183篇。

1.2 资料提取  运用书目共现分析系统（BICOMB-2.0）抽取包括文献类型、标题、作者姓名、来源期刊、发表年份、关键词等相关资料。将关键词按出现频次降序排列，截取高频关键词，并生成共现矩阵和词篇矩阵。

1.3 聚类分析  通过 NetDraw2.084对上述获得的共现矩阵进行社会网络分析，并利用UCINET6进行中心性分析。用gCLUTO1.0软件对获得的词篇矩阵进行双向聚类分析，同时对聚类结果进行可视化处理，生成聚类树状图和可视化山峰图，并结合专业知识对高频词所代表的研究热点内容进行归类。

2 结果

2.1 文献的时间分布特征  以“血必净”为主题词的中文文献共2117篇，第一篇血必净的中文文献由雪琳发表于1997年；2004年前有关血必净的文献较少，每年不足5篇；2005年发文量突破10篇，至此血必净注射液逐渐受到研究者的关注，其研究文献数量呈逐年增长的趋势（图1）；2010年发文量达到159篇，研究热度达到小高峰，随后热度下降，但每年发文量皆超过100篇；2015年发文量再次上涨，于2016年达到峰值；近5年发文量逐渐减少，发表篇数分别是：2016年250篇（11.81％），2017年206篇（9.73％），2018年202篇（9.54％ ），2019 年 182篇（8.60％），2020年152篇（7.18％）。

图1 血必净注射液研究文献数量随时间变化趋势

以“Xuebijing”为主题词的英文文献共183篇，2009年起有血必净的英文文献发表，但数量较少，每年不足5篇；2013年突破10篇，随后发文量增长平缓（图1），近5年发表篇数依次为2016年17篇（9.29％），2017 年 17 篇（9.29％），2018 年 24篇（13.11％），2019 年 12 篇（6.557％），2020 年62篇（33.88％）；2020年发文量呈几何倍数增长，多数文献集中于探讨血必净注射液在新型冠状病毒肺炎的治疗作用，反映其良好的抗病毒治疗前景。

2.2 文献的作者分布特征  中文文献统计著者人数有5140人，其中来自解放军总医院第一附属医院的姚咏明和天津市第一中心医院李志军发文最多，皆为31篇。姚咏明主要研究血必净注射液对脓毒症的免疫平衡调节和凝血功能改善；李志军主要研究血必净注射液在器官功能障碍的影响作用。

英文文献统计作者人数有1298人，其中以来自中国人民解放军南部战区总医院的苏磊（0.62％）与郑州大学第一附属医院的孙志（7篇0.54％）发文居多。苏磊以血必净注射液的器官保护机制研究为主；孙志主要致力于通过高分辨率质谱手段分析血必净注射液的体内外成分，通过代谢组学分析发掘血必净的药效成分。

2.3 文献的期刊分布特征  共有380种中文期刊发表了血必净相关论文，发文量排名前五的依序是《中国中西医结合急救杂志》95篇（4.49％），《中国急救医学》51篇（2.41％），《中国中医急症》40篇（1.89％），《中华危重病急救医学》37篇（1.74％），临床医药文献电子杂志31篇（1.46％）和《现代中西医结合杂志》31篇1.464％。共有103种英文期刊收录了血必净相关文献，发文量排名前五的依次是《FrontiersinPharmacology》10篇（5.46％），《Evi-dence-based Complementary and Alternative Medicine：eCAM》10 篇（5.46％），《Chinese Journal of Integrative Medicine》7 篇（3.83％），《American Journal of Emergency Medicine》7篇（3.83％），《Experimental and Therapeutic Medicine》7篇（3.83％）。

2.4 高频关键词的频次统计  本研究纳入的有实质意义中文关键词有1267个，选取出现频次≥20的63个关键词作为高频关键词，词频累计达4336次，占总频次的59.08％，这些词体现了中文文献中血必净研究的重点和热点（表1）；主要英文关键词有828个，选取出现频次≥5的53个关键词作为高频关键词，词频累计达504次，占总频次的32.89％，这些词体现了英文文献中血必净研究的重点和热点（表2）。

表1 血必净注射液中文研究文献的高频关键词

表2 血必净注射液英文研究文献的高频关键词

2.5 高频关键词的社会网络分析  社会网络图中，每个节点代表1个高频关键词，节点越大，表明其在网络中的地位越重要；连线越粗，代表两者之间关联性越强。本研究中，中文文献“脓毒症”“炎症介质”“炎症反应”“多器官功能障碍”等词位于网络核心，与其他高频词联系紧密（图2）；英文文献“Shinesedrug”“coronavirus disease2019”等词为网络核心，与周围连线较为密集（图3）。

图2 血必净注射液中文研究文献高频关键词的社会网络分析

图3 血必净注射液英文研究文献高频关键词的社会网络分析

用点中心度定量描述图1和图2中各节点在网络中的地位，如表3所示，中文关键词的平均点中心度为126.54，“脓毒症”“炎症介质”和“炎症反应”等19个关键词大于平均中心度，说明这些关键词在社会网络中地位较高，为中文文献的研究热点；如表4所示，英文关键词的平均点中心度为122.98，其中“Shinesedrug”“unclas sified drug”“coronavirus disease2019”等17个关键词大于平均中心度，表明这些关键词的核心地位，为英文文献的研究热点。

表3 中心度排名前10位的血必净注射液中文研究文献的关键词

表4 中心度排名前10位的血必净注射液英文研究文献的关键词

2.6 高频关键词的聚类分析  结合专业知识将中文关键词聚类为五类，生成可视化山峰图（图4）和可视化矩阵图（图5），根据每类文献的区分度和描述度，选取贡献度大的来源文献作为该类的类标签文献，再通过文献内容进一步阐释该研究方向的具体内容。图4中形态颜色各异的山峰分别与图5中的各聚类相对应，山峰颜色越趋于暖色表明该聚类的相关性较强。最终，本研究归纳出关于血必净注射液的研究热点主要集中在以下5个方向：聚类 0：血必净改善凝血功能的研究；聚类1：血必净抑制炎症反应的研究；聚类2：血必净的器官功能保护研究；聚类3：血必净在急重症的应用；聚类4：血必净的联合应用和安全性评估。其中聚类1和聚类2的相关性良好，其他聚类相关性一般。

图4 血必净注射液中文研究文献高频关键词的可视化山峰图

图5 血必净注射液中文研究文献高频关键词的矩阵可视化图

英文关键词聚类为四类，获得相对应的可视化山峰图（图6）和可视化矩阵（图7）。血必净英文文献的研究方向主要归纳为以下4类：聚类0：抗新型冠状病毒的研究；聚类1：血必净抑制炎症反应的研究；聚类2：血必净的安全性评估；聚类3：血必净的器官功能保护研究。其中，聚类0和1的内容相关性较强，其他聚类的相关性一般。

图6 血必净注射液英文研究文献高频关键词的可视化山峰图

图7 血必净注射液英文研究文献高频关键词的矩阵可视化图

3 讨论

本研究检索了中国知网、维普、万方三大中文数据库与WebofScience、PubMed、Embase三大外文数据库，经筛选最终纳入血必净注射液相关的中文文献2117篇，英文文献183篇，分析纳入文献的发表年份、期刊、作者和主要关键词等情况，所得结果在一定程度上能反映血必净注射液的研究现状。本研究通过分析发文量随时间变化的趋势，发现血必净注射液可能因在新型冠状病毒肺炎治疗的特殊地位，成为当下中药复方制剂的研究热点。

目前血必净注射液的主要研究团队有姚咏明、李志军、苏磊、孙志等，主要期刊有《中国中西医结合急救杂志》和《Frontiersin Pharmacology》。相较于中文文献，血必净的英文文献较少，但新型冠状病毒的全球流行使血必净为代表的中药制剂近来成为英文文献的热点。中、英文数据库的血必净相关研究热点较一致，归纳为以下6个方面：抑制炎症反应的研究、改善凝血功能的研究、器官功能保护的研究、联合用药研究、安全性评估、在新型冠状病毒感染的应用。

（1）血必净抑制炎症反应的研究：机体因各种因素产生炎症反应时，会形成细胞因子风暴，释放大量炎性因子。血必净注射液能显著抑制患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子的分泌，而促进抗炎因子如IL-10释放[4]。大量临床试验证明，血必净注射液联合常规西医手段治疗全身炎症反应综合征，能降低Ｃ反应蛋白及降钙素原水平，表现出良好的抗炎疗效[5]。此外，近来因促炎作用成为危重医学研究热点的高迁移率组蛋白1（HMCB1），也能被血必净有效抑制。HMCB1是一种自然界普遍存在的核蛋白，在细胞活化图7 血必净注射液英文研究文献高频关键词的矩阵可视化图

死亡后被释放到细胞外，通过信号和分子转运机制在炎症性疾病中发挥重要作用[6]。研究发现，血必净注射液能有效控制HMCB1在脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠血清中过表达，进一步显示其优秀的抗炎疗效[7]。

（2）血必净改善凝血功能的研究：血必净注射液可通过抑制脓毒症患者血小板活化因子 CD62Ｐ、CD63表达，降低血小板活化水平[8]。在凝血功能障碍中，Ｄ-二聚体作为纤溶标记物，其含量升高表明机体处于高凝状态，提示纤维蛋白溶解激活。而血必净注射液可通过调节Ｄ-二聚体和纤维蛋白原，改善脓毒症患者的凝血功能[9]。此外，血必净还可抑制内皮源性一氧化氮合成酶脱耦联，从而减轻脓毒症血管内皮细胞氧化应激[10]。

（3）血必净器官功能保护作用的研究：临床上应对器官功能损伤，一般采用维持水电解质平衡、稳定生命体征、预防感染等常规治疗手段，有一定的积极作用，但是综合疗效不理想。临床研究结果表明，在常规抗感染治疗的基础上联用血必净可显著降低重症社区获得性肺炎患者的病死率，提高肺炎严重指数风险评级改善率，缩短机械通气时间和ICU住院时间[11]。同样，《柳叶刀》的一项含710例重症肺炎患者的队列研究揭示，序贯器官功能衰竭评估、肺损伤评分、多器官功能障碍评分均表明血必净可改善预后并降低患者死亡率[12]。试验序贯分析（TSA）显示，血必净在降低多器官功能障碍发生率方面，累计Ｚ值超过传统界值、TSA界值和期望信息值，达到所需的病例数，表明其确切的器官保护疗效[5]。

（4）血必净联合用药：临床上血必净注射液一般不单独应用，常与其他药物联合用药，如乌司他丁、生长抑素、胸腺肽等。一项包含115例患者的临床队列研究表明，血必净联合乌司他丁注射液治疗脓毒症合并急性肺损伤的患者可显著缓解其肺损伤，且疗效呈剂量依赖性[13]。血必净联合胸腺肽α1用于脓毒症合并重症肺炎患者，可提高治疗有效率和细菌清除率，减轻炎症，改善血气指标，且不良反应少，应用安全可靠[13]。血必净与生长抑素联合用于重症急性胰腺炎，可缩短胃肠功能恢复、腹痛缓解及呼吸机撤离时间，改善肠黏膜功能，治疗效果显著[15]。

（5）血必净的安全性评估：血必净注射液在临床的治疗范围逐渐扩大，临床使用量逐年增长，有关其不良反应的报道也日趋增多。文献分析显示血必净的不良反应以呼吸系统和皮肤损伤最为常见，表现为胸闷、呼吸困难、瘙痒、皮疹等，且多发生于用药后30min内[16]。因此，需加强血必净注射液的药学监护，尤其在用药后30min内，并准备应急措施。近来有研究提出脓毒症是一种异质性综合征，其不同的临床表型与宿主反应种类及临床预后相关[17]。文献分析结果也表明，血必净的不良反应发生率与性别、年龄、原患疾病及用法用量有关[16]。这或许能解释血必净在某些患者身上疗效较差，甚至出现不良反应的现象，提示应加强个体化治疗。

（6）血必净在新型冠状病毒感染的应用：血必净注射液有抑制炎症因子生成，提高COVID-19患者的治愈率，预防重症转为危重症的作用[18]。中医理论指出，血必净药性猛烈，不宜在疾病早期使用，更适用于COVID-19重症型和危重型患者的治疗[19]。除血必净之外，其他中药制剂如热毒宁注射液、藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊等也被应用于COVID-19的治疗[20]。有趣的是，有研究通过药效团技术筛选，发现这些中药制剂的许多活性成分对花生四烯酸代谢通路具有潜在抑制作用，这项工作为血必净等中药制剂抗COVID-19的药效物质研究提供了参考[20]。

目前，血必净注射液的研究主要集中于药效分析、联合用药和安全性评估等，大量的临床资料研究结果揭示了血必净注射液与其他中西医手段结合，治疗重症感染性疾病及其引起的器官功能障碍的有效性。但血必净注射液的成分复杂，作用环节多样，而相关的药效物质基础研究仍较匮乏，妨碍其在临床的更深入应用。孙志等[21]通过高分辨质谱建立了血必净复杂成分的体外解析策略，共鉴定出162个化学成分，并建议以羟基红花黄色素Ａ、芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等成分作为血必净注射液的质量标志物。然而，血必净注射液的体内基础物质研究仍亟待深入发掘，这有利于揭开传统中药复方制剂的药效成分“黑箱”。

本研究基于文献计量学方法，运用可视化分析手段对血必净注射液的文献进行全面分析，并结合具体文献和专业知识，总结血必净注射液的研究现状和热点，为进一步的研究提供了理论依据。但本研究纳入的文献质量参差不齐，可能造成结论的偏差，下一步拟提高筛选标准，获得更严谨、更全面的研究热点。

参考文献（略）