昨天，吴兴川写了一篇科普文章“Paxlovid、Molnupiravir、阿兹夫定和连花清瘟，谁是首席抗新冠‘神药’？”鉴于后者比较敏感，只将前三种的比较摘要如下：

1  Molnupiravir

Molnupiravir是全球首款口服抗新冠病毒药物，由制药巨头默沙东公司（默克）与Ridgeback生物治疗公司共同开发。该药是一款广谱抗病毒药物，刚开始是针对委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）而开发，后来被用于流感病毒、呼吸道轮状病毒等多种病毒的治疗。

1.1  药物作用机制

作为一种核糖核苷类似物的前药，Molnupiravir的作用机制不是直接消灭或抑制病毒，而是“诱骗”病毒，即药物会诱导病毒RNA聚合酶和自己结合，进行错误复制（突变），最终合成没有感染性的假病毒。

Molnupiravir的作用机制[1]

该药物的作用机制决定了，需要在感染早期服用，才能取得较好的效果。[2]

1.2  疗效

根据默沙东于2021年10月1日发布的新闻稿，在三期临床研究的积极中期分析中，与安慰剂相比，Molnupiravir将轻度或中度新冠患者的住院或死亡风险降低了大约 50%。[3]

研究者进行了三期、大样本、双盲、随机、安慰剂对照试验，以评估在出现体征或症状后5天内开始使用Molnupiravir治疗的疗效和安全性。结论：使用Molnupiravir进行早期治疗可降低未接种新冠疫苗的高危成人住院或死亡的风险。[4]

不过，根据2021年11月30日FDA药物咨询委员会会议上披露的数据，Molnupiravir的有效性出现了不小的下滑：从中期的50%下降到了30%。[5]

1.3  不良反应

Molnupiravir在安全性上最大的争议，不是来自服药后的腹泻、恶心、头晕等不良反应，而是来自药物的作用机制：Molnupiravir的作用在于诱导病毒的RNA进行错误复制（突变），因而随之带来的风险是人体细胞的突变风险。由于胎儿和未成年人体内的大量细胞处于分裂中，所以Molnupiravir应被限制在孕妇和未成年人人群使用。

2  Paxlovid

Paxlovid由大名鼎鼎的辉瑞制药生产，风头完全盖过了比它更早上市的Molnupiravir，甚至在一段时间成了“新冠特效药”的代名词。

2.1  药物作用机制

Paxlovid是由利托那韦和奈玛特韦组成的复合药。利托那韦并不是一种新药，它以抗艾滋病药物享誉十数载，利托那韦能够破坏病毒中酶的正常功能，使病毒无法完成组装和释放。

奈玛特韦则是新冠病毒主要蛋白酶Mpro的拟肽类抑制剂，能够让Mpro无法处理多蛋白前体，从而抑制新冠病毒在人体内的增殖。[6]

Paxlovid的作用机制[7]

2.2  疗效

2021年11月5日，辉瑞发布了一项研究，宣称在第二和第三期EPIC-HR(指对高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制进行评估)临床试验的中期分析中，新型抗新冠口服药Paxlovid将住院或死亡风险降低了89%。[8]

该项研究同样采取的是大样本、双盲、随机、安慰剂对照试验。从临床数据看，Paxlovid比Molnupiravir的优势非常明显。

那么，在真实世界中，二者的表现如何呢？今年10月8日，《柳叶刀》发布了一项中国香港关于两款新冠口服药Molnupiravir和Paxlovid对治疗奥密克戎感染有效性的真实世界研究。[9]

在研究中，研究者分析了2022年2月26日至6月26日期间，11847名服用过Molnupiravir或Paxlovid患者的记录，他们大多都属于新冠感染的高危人群——年龄超过60岁，且未完成疫苗接种。

研究发现，Molnupiravir治疗组的全因死亡率为17.9/100000人日，相比对照组降低了24%；Paxlovid治疗组则为4.2/100000人日，相比对照组降低66%。[9]

需要提醒的是，Paxlovid在抗新冠口服药中虽然优势明显，但并不是所谓“药到病除”的特效药，也不是任何人都可以服用的。在临床使用中存在诸多限制和不足，包括：Paxlovid是处方药，不建议在未经医生处方的情况下自行服用；未被授权用于严重或危重新冠住院患者的初始治疗；未被授权用作新冠病毒的暴露前或暴露后预防（即不用作预防新冠）；未被授权使用超过连续 5 天；对65岁以下健康人群效果并不显著。

2.3  不良反应

（1）临床试验中Paxlovid常见不良反应包括味觉改变、腹泻、高血压、肌肉疼痛、腹痛、恶心等，用药组的不良反应低于安慰剂组。

（2）不建议患有严重肝病和肾病的患者服用。

（3）由于Paxlovid会影响很多药物的代谢，Paxlovid需要避免和某些药物同时使用。[10]

以下药物不能和Paxlovid在同一时间段使用：

以下药物需要在Paxlovid停用后至少2-3天才能使用：

3  阿兹夫定

与Molnupiravir和Paxlovid一样，阿兹夫定也是“老药新用”。阿兹夫定（Azvudine）是由郑州大学常俊标教授作为发明人研发的抗HIV病毒的创新药物，于2013年获批开始进入临床试验。2021年，阿兹夫定作为抗艾滋病药物获批上市。

2022年7月，阿兹夫定获得国家药监局紧急附加条件批准，成为中国紧急批准授权使用的唯一一款国产新冠口服药。

3.1  药物作用机制

阿兹夫定的作用机制和Molnupiravir相似，都是通过“诱骗”RNA病毒与自己结合来抑制病毒的复制。

阿兹夫定的发明者常俊标教授说：“如果把RNA病毒复制比作盖房子，核苷酸是原材料。阿兹夫定就是一种劣质的原材料，可以诱骗RNA病毒用来盖房子，劣质原材料盖起来的房子会倒塌，这样也就使得RNA病毒无法复制。”

阿兹夫定的作用机制

3.2  疗效

作为首款被批准的国产抗新冠口服药，阿兹夫定目前尚未在学术期刊上公开关于新冠治疗的研究数据，我们只能从其生产厂家真实生物的IPO申请文件和药物试验登记网站获得其三期临床试验部分信息。

真实生物的IPO申请资料：在俄罗斯开展的314名中症新冠患者研究中，在第7天时，用药组40.43%的患者症状有改善，而安慰剂组只有10.87%，显示了阿兹夫定的疗效。[11]

不过，阿兹夫定的疗效也受到学术界和医药圈的质疑，包括：

（1）数据主要来自商业属性浓厚IPO文件，缺乏来自学术期刊的研究，导致不但试验数据不足，且有部分数据存疑。

（2）试验样本太少，例如，俄罗斯的试验只招募了314人，巴西的试验只招募了180人。作为对比，Paxlovid的三期临床试验招募了2246名受试者，Molnupiravir的三期临床试验也招募了超过1400人。

不过，相比疗效，最大的质疑来自阿兹夫定的安全性和不良反应。

3.3  不良反应

根据阿兹夫定的上市审评报告，其遗传毒性和生殖毒性包括：

（1）遗传毒性：Ames 试验、CHL 染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阳性。

（2）生殖毒性：大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验结果显示：交配前后雌雄大鼠给药剂量为 5.0 mg/kg 可引起孕鼠卵巢重量降低，吸收胎数、总丢失数（率）、着床后丢失率升高，未见其他雌雄生殖系统、生育力、交配、妊娠、胚胎发育毒性等影响，对雄鼠生育力的 NOAEL为 5.0 mg/kg，对雌鼠生育力及胚胎发育的 NOAEL 为 1.5 mg/kg。[12]

除了遗传毒性和生殖毒性，阿兹夫定的不良反应还有：神经系统疾病：头痛、困倦，一般为轻度；肝肾功能异常：转氨酶升高，血尿酸水平升高；胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等；血液学参数异常：如白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低等。

以上可以看出，尽管这些药物有一定疗效，但并非已经成为目前奥密克戎感染的神药。相信科学是不断向前进步的，科学家也不会停止自己的努力，未来尚有新的期待。