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星言星语与星月(229):中药药理学开创者

已有 3483 次阅读 2022-12-18 09:49 |个人分类:医学史话|系统分类:人物纪事

如果说青蒿素是中医药给世界的一份礼物,麻黄碱则让西方人开始以崭新的目光审视来自东方的“自然馈赠”。

然而,发现麻黄碱的第一人不是中国人,而是日本人长井长治(1844-1929)。他在大阪时,就学习兰医(荷兰医学、天然草药和西方外科手术融合)。1871年被日本政府派到柏林留学,受到化学家奥古斯特·威廉·冯·霍夫曼的影响,于1873年学习有机化学。1883年,他与德国妻子回到日本,并担任东京大学帝国教授,开始了对中草药有效成分的研究。

然而,1883年10月,正是日本明治政府全面颁布取缔汉方医学的诏令的时候,长井井治怎么会对中草药的有效成分感兴趣?最令人惊奇的是,他一开始就注意到了麻黄这味药物,并经过不断实验,提取出了麻黄碱,并在1885年用合成方法,合成麻黄碱。但对麻黄碱的研究止步于扩瞳作用。

这同样是令人困惑的,因为在草药古籍中,麻黄的作用范围之广是令人惊奇的,而且还不包括不同剂量下麻黄的作用。譬如,《神农本草经》中认为,麻黄“主中风伤寒,头痛,温虐,发表出汗,去邪热气,止咳逆上气,除寒热,破癥坚积聚。”即使最简单的《本草纲目》也有“发汗散寒,宣肺平喘,利水消肿”的功用表述。为什么长井长治只得出了扩瞳的结论?当然,如果长井长治结合古籍,深入研究麻黄现代药理机制,或许在“麻黄”研究领域也就没陈克恢什么事了。当然,历史不允许假设。

实际上,麻黄碱的问世也确实没有给长井长义带来实质性的荣耀,并且没有引起药学、医学等领域的重视。直到近40年后的1924年,我国药理学奠基人陈克恢教授(图1)和卡尔·施密特发表了关于麻黄碱的药理作用,才使麻黄碱的重要程度受到世界的瞩目。

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陈克恢(1898—1988)

说起陈克恢的成就,还得从他小时候说起。如果说哲学始于惊奇,陈克恢与中药的结缘始于舅父的中药房。

陈克恢于1898年2月26日生于上海郊区的农村,幼年丧父,5岁开始跟着舅父周寿南学习四书五经。由于周寿南是当地的名中医,年幼的陈克恢得以在舅父的中药房读书、玩耍,对中药格外痴迷,神奇的药名、神奇的功效,中药的一切都具有神奇甚至神秘的色彩。小陈克恢很好奇啊,总想知道个所以然,但舅父的解释总是气呀、味呀、性呀什么的,越解释越糊涂,只好止步于神奇了。但陈克恢的好奇心会甘心吗?

1918年,陈克恢奔赴美国威斯康星大学插班到药学系三年级。在这里,他似乎找到了“祛魅”的方法,用科学的方法研究神秘中药背后的科学机制,开始了中药的现代药理研究。

由于他对中药的痴迷,也由于导师克来莫斯的开明,竟然直接从中国进口500磅肉桂,让他进行桂皮油的研究。这是中国人第一次用现代科学的方式研究中药。而正是凭借对肉桂的药理研究,陈克恢完成了他的学士论文,并且陆续攻下了该校药学学士和生理学博士学位。

1923年,由于母亲病重,陈克恢从美国回到北京,同时在协和医学院药理系任助教,继续中医药的研究。也就是在这段时间,一个偶然的机会,陈克恢了解到麻黄对于治疗哮喘有很好的效果,从此,在相当长的一段时间,与麻黄结下了不解之缘。

本草对麻黄功效的记载相当丰富,前面已论述。陈克恢所要做得研究是,从现代科学的角度阐明麻黄发挥功效的作用机制。

在协和药理系主任卡尔·施密特的支持下,陈克恢购买了大量的麻黄进行研究。他运用自己在国外所学的植物化学研究方法从麻黄中分离出麻黄碱。虽然,查阅文献得知,长井井治已于1885年合成麻黄碱,并有扩瞳的作用,陈克恢再接再厉,勇往直前。

在接下来的时间里,他进行动物实验,发现给麻醉了的狗或毁脑脊髓猫静脉注射麻黄碱1~5毫克可使颈动脉压长时间升高,心肌收缩力增强,使血管(特别是内脏血管)收缩,支气管舒张,能使离体子宫很快收缩,对中枢神经有兴奋作用,滴入眼内引起瞳孔散大。这些作用都和肾上腺素相同,所不同的是口服有效,且作用时间长,毒性较低。当然,他也发现麻黄碱具有扩瞳的作用。

经过6个月争分夺秒的刻苦研究,陈克恢反复试验麻黄碱所具备的功效,最终将实验结果发表,并在美国实验生物与医学学会北京分会上,宣告麻黄碱有拟交感神经作用,恰如上文所说,类肾上腺素的生理作用,可以应用到多种疾病的治疗中。后来,他的助手冯至东,继续深入研究,提取了麻黄素和右旋麻黄碱。自此,麻黄碱成为了国际瞩目的新药物,陈克恢也主持发表了10多篇关于麻黄和麻黄碱的论文,在国际上掀起了一股对麻黄及中药的研究热潮,麻黄碱也很快从动物实验走向临床试验。不久之后,麻黄碱被证实有治疗过敏性疾病、干草热、支气管哮喘等,还可用于脊椎麻醉,防止血压下降。有趣的是,陈克恢还分析了世界各地产的麻黄,发现只有中国和东南亚地区产的含左旋麻黄碱。因此,美国礼来药厂每年从中国进口大量麻黄用于麻黄碱的生产,以适应临床需要。尤其是治疗哮喘的作用被发现后,麻黄的出口从1926年的4吨,增长到1928年的216吨。直到第二次世界大战时,两位德国化学家用发酵法将苯甲醛与甲基氨缩合,成功合成左旋麻黄碱。由于这样合成的产品和天然产品完全相同,且价格低廉,此后不再从麻黄中提取。

凭借对麻黄碱的系统研究,陈克恢在国际药理学界一举成名。此外,他还对蟾酥、汉防己、延胡索、吴茱萸、贝母、百部、夹竹桃、羊角拗等许多中药进行了药理研究。在他从事药理学事业50余年来,发表论文和综述350多篇,对新药物的开发贡献极大,是中国药理学界当之无愧“第一人”。显然,没有舅父提供的中医药背景知识,他不可能那样神速地做出成名成家的贡献。同样,如果没有现代医药学知识,也不可能做出传统药物的现代研究。

如今,麻黄碱是所有中药衍生单体应用最广、时间最长的化学分子,至少有500多种药物当中都含有麻黄碱,它还被列入世界卫生组织的基本药物清单。

虽然陈克恢先生对麻黄碱的研究影响深远。但麻黄身上仍然有很多迷有待解释,譬如《神农本草经》记载,麻黄可以破癥坚积聚。换言之,有助于治疗肿瘤、包块、囊肿等块状物。它背后的机制是什么呢?另外,麻黄碱虽然有升压作用,但麻黄若与其他中药配伍,却可以起到降压的作用,这中间的机制又是什么呢?如三拗汤(麻黄、杏仁、炙甘草)治疗“风寒型”高血压头痛。而这在《神农本草经》亦有记载:主中风伤寒,头痛,除寒热。而且,在历代医家的经验中,不仅仅是三拗汤,还有大小续命汤。此外,陈克恢的研究很广泛,但似乎仍需深入。譬如,舒张支气管平滑肌和增加心肌收缩力、升高血压有没有内在联系?其背后的机制又是什么呢?显然,局限于上世纪的科学水平(未达到分子、基因水平),使得陈克恢不能对麻黄进行更深入的研究。

但不管怎样,陈克恢凭一己之力掀起了世界研究天然药物的热潮,是十分令人佩服的。



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