资料来源：一型姐姐Tina，2021-11-30

我一直沉迷于写各个胰岛素的药代动力学文章，最近的文章包括吸入型胰岛素、超速效胰岛素和超长效胰岛素。各种胰岛素的药代动力学，即它的起效时间、达峰时间、作用时间我都了然于心。因为你一旦使用上胰岛素，你的生活、饮食就被它控制住了，我们需要将生活的各种情况与其药代动力学进行匹配，从而避免高低血糖事件的发生。对于一型糖尿病而言，与其说像胰腺一样思考，不如说像胰岛素一样思考。或者说胰岛素控制了我们的大脑，决定了我们很多的决策和意见。

在这胰岛素百年之际，我想做一个比较全面的总结，去梳理胰岛素的百年发展史，整篇文章可能比较枯燥，但是这篇文章对我很重要，所以我也花了很多的时间去整理资料。胰岛素百年经历了医学的巨大变革，制药技术的快速发展，可谓波澜壮阔。2021年，我们拥有各种类型的胰岛素以及输注装置，在未来，我们还需要什么样的胰岛素呢？

故事的开始

Banting医生和助理Best对狗进行胰腺切除术

1921 年，Banting医生和助理Best 设计了一系列实验来确定胰腺如何参与碳水化合物代谢。Banting 和 Best 首先给狗切除胰腺，这些狗都表现出了高血糖的症状，然后给狗注射不同的胰腺提取物，之后血液和尿液中的葡萄糖水平下降，整体健康状况得到改善。Banting 和 Best 指出，效果的程度取决于提取物的浓度，于是他们开始着手纯化提取物，由于技术的原因提取失败了。于是James Bertram Collip 随后加入了该团队，成立了多伦多小组，以帮助进一步纯化胰腺提取物。加拿大多伦多总医院开始给少数 T1D 患者注射胰岛素，取得了成功[1]。自此，全北美对胰岛素的要求与日俱增，礼来公司从猪胰腺中提取大量的胰岛素，提纯后用于商业分销。欧洲的Kroghs夫妇由于刚被诊断为糖尿病，他们访问了多伦多小组，获得了该团队许可，将胰岛素纯化方案带到欧洲，在哥本哈根开始生产胰岛素分销（诺和诺德的基础）[2]。

在20世纪80年代之前，所有胰岛素制剂均来源于动物来源，先是猪胰岛素，随后是牛胰岛素。然而，来源于动物胰腺的胰岛素有几个局限性，包括对葡萄糖水平的不稳定影响和过敏反应，两者都是由患者免疫系统产生胰岛素抗体造成的。此外，随着临床需求的增加和繁琐的提取过程（例如，需要超过23,500个胰腺来制造1磅胰岛素），动物来源胰岛素也存在供不应求。

技术升级

重组 DNA 技术

在 1970 年代，重组 DNA 技术为通过基因改造细菌来生产人胰岛素带来了可能性。天然人胰岛素由两条氨基酸链组成——A 链和 B 链——通过两个二硫键连接。使用重组 DNA 技术合成了编码两条链的 DNA 片段，并使用质粒在一种大肠杆菌菌株中表达A 链基因，在另一种大肠杆菌菌株中表达B 链基因。在纯化大肠杆菌后，使用溴化氰处理从该前体蛋白中切割出 A 链和 B 链，然后将两条链连接在一起。通过检测和临床试验后，基因工程的重组胰岛素被认为是动物胰岛素的良好替代品，其免疫原性远远低于动物源性胰岛素[3]。1978年，基因泰克生产了第一个重组DNA人胰岛素，随后基因泰克与礼来将其商业化，于1983年上市优泌林R和N。诺和灵R（诺和诺德）于1991年上市。但这些胰岛素仍是锌制剂，其药代动力学特征比生理胰岛素慢，匹配不上进餐速度，因此需要更快速起效的胰岛素。

·速效胰岛素

胰岛素的基本结构是六聚体，皮下注射后解离成二聚体和单体后才能被吸收入血发挥作用。调整胰岛素中的氨基酸位点可以改变药代动力学，从而研发吸收更快、达峰更早的速效胰岛素。速效胰岛素类似物的引入主要提供了更大的灵活性，因为它们可以在用餐开始时注射，它们会迅速出现在血液中。从目前已经上市的胰岛素来看，改变的关键位点在b链28位点脯氨酸和29位点赖氨酸。

速效胰岛素：第一个速效胰岛素赖脯胰岛素（Lispro）于1996年上市，在该类似物中，胰岛素 B 链第 28 和 29 位点脯氨酸和赖氨酸的中性氨基酸序列倒置导致自结合趋势降低，增加解离成二聚体和单体的趋势，并使用聚山梨醇酯 20 代替锌作为赋形剂，锌的去除导致胰岛素六聚体的破坏加速，从而促进吸收。其次是2000年的门冬胰岛素（Aspart），脯氨酸是在B链的28位点替换为天冬氨酸。然后是2004年的谷赖胰岛素（Glulisine），天冬酰胺在B 链的2位点被赖氨酸取代，而赖氨酸在 B 链的29 位点被谷氨酸取代。

超速效胰岛素：近两年上市了超速效胰岛素，其作用机制是在原来速效胰岛素的基础上增加辅料促进皮下吸收速度。LYUMJEV（超速效赖脯胰岛素）中的添加的曲前列环素会引起局部血管舒张，柠檬酸盐会增加血管通透性，从而加速赖脯胰岛素从注射部位的吸收[4]。而FIASP（超速效门冬胰岛素）中添加的L-精氨酸用作稳定剂，烟酰胺使皮下给药后胰岛素六聚体更快分解，增加局部血流量，从而加速胰岛素吸收[5]。

吸入胰岛素：更快速的胰岛素包括吸入胰岛素Afrezza，它于2014年上市，由于它直接从肺泡吸收入血，发挥作用更快，Afrezza 具有“快进、快出”的特点，这与生理的胰岛素特性十分接近，“快进”意味着起效迅速，可以快速响应餐后高血糖。快出意味着“胰岛素长尾”效应短，低血糖的不良事件少。但是使用成本、给药不灵活和对肺部影响限制了其临床使用。

·长效胰岛素

早在20世纪30年代的动物源胰岛素时代，就发现从河鳟鱼精液中获得的鱼精蛋白可以延长胰岛素作用。鱼精蛋白是一种鱼蛋白，与胰岛素六聚体一起结晶并延迟活性胰岛素单体释放到循环中。

在重组DNA技术时代，长效胰岛素的改变策略在于延长b链从而延长六聚体的解离时间，还有就是单体进入血液后增加与白蛋白的结合，从而缓慢的进行降糖作用。

第一个每日一次的长效胰岛素甘精胰岛素于2000年获批，通过两条链中的氨基酸修饰（甘氨酸取代的A链21位点天冬酰胺和通过加入两个精氨酸延长B链），延长了持续作用时间，作用持续时间可达 30 小时。第二个长效基础胰岛素地特胰岛素于2005年获批，地特胰岛素具有与B链29位点结合的脂肪酸（肉豆蔻酸）侧链，长效作用是通过在注射部位地特胰岛素分子之间强大的自身聚合以及通过脂肪酸侧链与白蛋白相结合而实现的，使作用时间延长且无峰值，在稳定状态下，平均作用持续时间最长为 23 小时。10年后，德谷胰岛素于2015年上市，皮下注射后，形成可溶、稳定的多六聚体，从而在皮下组织内形成胰岛素储存库，德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中解离，从而使德谷胰岛素、缓慢地进入循环系统，使其具有超长（> 42h）降糖作用。

在未来，我们知道超长效胰岛素icodec正在III期临床阶段，它可以做到一周注射一次，平均半衰期为 196 小时，它是一种新的酰化基础胰岛素类似物，它的作用机制是icodec胰岛素进入血液后，可与白蛋白强烈的结合，并降低与胰岛素受体的亲和力，确保形成一个缓慢清除和不活跃的白蛋白结合库，给机体提供缓慢和持续的胰岛素作用。

各种胰岛素的药代动力学

对于胰岛素的使用者来说，使用什么样的胰岛素，就要记住它的特性，包括起效时间，峰值时间以及作用时间，这些参数在个体间的变异很大，所以需要针对自己的情况产生相应的个性化数据，在进食的时候，我们需要调整进食的速度于种类与胰岛素的代谢速度匹配。

胰岛素的给药装置

智能化的胰岛素笔

最初，胰岛素只能通过小瓶和注射器给药。1985年，诺和诺德推出了首款胰岛素注射笔。最近开发的“智能”胰岛素笔允许跟踪胰岛素剂量，并与智能手机应用程序集成，以提供提醒、整合血糖数据并提供给药建议。胰岛素给药装置还包括吸入性胰岛素，即使用吸入器摄取胰岛素。

胰岛素泵发展史

当然，最有影响力的技术驱动的胰岛素输注技术当属胰岛素泵连续皮下胰岛素输注技术。1963年Arnold Kadish设计了第一个包含自动血糖传感的闭环胰岛素泵，它的大小就如就像一个“军队背包”，日常使用不切实际。到了1978年，泵的大小缩减到目前临床输液泵的尺寸。80年代致力于微型泵技术开发，1983年，美敦力的MiniMed 502诞生，尺寸已经和现阶段的胰岛素泵比较接近了。同时1999年，美敦力的第一个动态血糖监测系统上市，这为后续开发传感器增强型胰岛素泵提供基础。后来几十年对胰岛素泵的改进包括无管路贴泵、修改胰岛素大剂量输注时间/持续时间。可靠和准确的动态血糖监测仪的开发允许将血糖数据与泵胰岛素输注相结合，开发了闭环系统。现在，越来越多的泵采用混合闭环技术，泵根据动态血糖读数和趋势将胰岛素自动给药。

胰岛素的未来

我们虽然拥有了很多种类的胰岛素，看起来胰岛素的研发似乎是到头了，但依旧有希望开发更好的胰岛素，包括：药代动力学更快的胰岛素、每周一次胰岛素、口服胰岛素，以及最终在高血糖条件下增加循环浓度的葡萄糖反应性“智能”胰岛素。

胰岛素给药装置还包括更先进的全闭环系统、植入式装置、同时结合胰岛素和胰高血糖素的双激素系统。

另一方面，人们对通过诱导多能干细胞或胚胎干细胞生成β细胞，之后移植入肝脏产生内源性胰岛素。在过去20年中，定向分化策略有了一系列稳定的改进。同时，大量的工作集中在开发理想的细胞微环境和物理包裹策略，以支持激素分泌的正常模式，同时也保护这些细胞植入物免受自身免疫性破坏。

最后，也在研发一些单克隆抗体，阻止杀伤性T细胞对胰岛素B细胞的攻击，保存胰岛β细胞功能。

结语

这篇文章终于写完了，也算完成了对胰岛素百年的纪念。在未来的时间，有关胰岛素的最新进展都会进一步跟进。

参考文献

1 ^https：//www.nature.com/articles/d42859-021-00004-3

2 ^Sims EK, Carr ALJ, Oram RA, DiMeglio LA, Evans-Molina C. 100 years of insulin： celebrating the past,present and future of diabetes therapy. Nat Med. 2021 Jul;27（7）：1154-1164.

3 ^https：//www.nature.com/articles/d42859-021-00009-y

4 ^Dodson MM, Zhang C, Siesky AM, et al. Exploration of the mechanism of accelerated absorption for a novel insulin lispro formulation. Diabetes. 2017;66（Suppl 1）：A250.

5 ^Paquot N, Scheen AJ. Le médicament du mois. L’insuline faster aspart（Fiasp） [Faster aspart insulin （FIASP）]. Rev Med Liege. 2018 Apr;73（4）：211-215. French.