屠呦呦之后，谁是下一个诺贝尔科学奖的中国获奖者？显然，频频获得大奖的卢煜明教授（图1），是大家青睐的热点人物。

图1  香港中文大学卢煜明教授

2022年9月28日，香港科学院创院院士、香港中文大学教授卢煜明获得拉斯克临床医学研究奖。获奖理由是：在母体血液中发现胎儿DNA，从而对唐氏综合症进行无创产前检测（NIPT）。该技术已在全球范围广泛应用，每年约有1000多万孕妇接受测试，被誉为“无创产检之父”。

至此，卢煜明已经集齐了3大有着“诺奖风向标”之称的国际奖项：汤森路透引文桂冠奖（化学）、科学突破奖–生命科学奖、拉斯克临床医学研究奖。在此之前，他还曾获得对标诺贝尔奖设立的中国民间科学大奖——未来科学大奖-生命科学奖，并连续五年获Nature Biotechnology杂志评选的“全球20位顶尖转化研究科学家”。

无创产前基因检测是卢煜明发展出来的一项技术，采取孕妇的少量静脉血，对其中的游离出的胎儿DNA进行测序，就可以筛查出胎儿的唐氏综合征等一些疾病。这项技术说起来似乎很简单，但在无创产前基因检测技术之前，主要依靠羊水穿刺获取胎儿的遗传信息，而羊水穿刺会造成将近的1%孕妇流产。

卢煜明是典型的学霸，先在剑桥大学学习基础医学。1986年毕业后，他又进入牛津大学攻读医学博士学位，他在那里听到年轻研究员John Bell解释当时的高新科技PCR（聚合酶链式反应，能将微量的DNA大幅增加），说这门技术将给生物医学界带来一场大革命。于是就想到，能否用PCR取代羊水穿刺的的方法？

查找文献，他发现1969年曾有人检测到孕妇的血液中有胎儿的细胞，然而，母亲和胎儿各自有血液循环系统，虽然孕妇的血液蕴藏胎儿的细胞，但数量极少，要抽取这些细胞检验犹如大海捞针。

尽管如此，卢煜明仍然不愿放弃这个极具前景的想法。没想到在一个饭局上，同事谈论生男生女的问题时使他突发奇想：如果孕妇怀的是男孩，那她的血液中就应该有含 Y 染色体的细胞。或者说，如果在孕妇身上检测到 Y 染色体上的序列，这些序列一定来自胎儿。

他马上着手用PCR来检测这些Y序列，果然有！测试了19名孕妇，其中12名孕妇的外周血中检测到了Y染色体特异的序列，最后都产下男孩；而另外7名未检测到这Y列的孕妇都生了女孩。这个发现被刊登在1989年的《柳叶刀》上。从此，他开始了捕捉胎儿细胞的漫漫征途。 

但直到1996年，这一工作仍然一筹莫展，似乎到了该放弃的时候。但到9月突然遇有了转机，他读到《自然医学》的两篇文章，关于癌症患者血浆中检测肿瘤DNA的报道。他立马有了灵感：一个小小的肿瘤就能释放出DNA，母体中的胎儿更大，释放出的DNA应该更能看得到。

但是，如何将微量的胎儿DNA从母体血浆中提出来，仍然是一个难题。一次，卢煜明在宿舍煮方便面，面饼在沸水中翻滚的那一刹那突然让他获得确实：如果把孕妇的血浆拿去煮一煮，会发生什么？

要知道，血液由血浆和血细胞组成，血浆的90%是水，是运载血细胞和运输代谢废物的主要媒介。一般来说，拿血液出来做实验的第一个步骤，就是把血浆丢掉，去研究血细胞，所以鲜有科学家想到要去血浆里寻找DNA。但经过这么一煮，他发现母亲的血浆里面，胎儿DNA的浓度竟然达到10%，是血细胞中的十万倍！卢煜明陷入狂喜，他甚至不敢相信自己的眼睛，“怎么都没想到，做了八年都没有结果，是因为一直在错误的地方寻找想要的东西”。

在母体血浆中检测到胎儿DNA只是研究的第一步，卢煜明继续通过当时先进的实时定量荧光PCR技术继续研究了孕妇血浆中胎儿游离DNA的含量、片段大小、半衰期等特点，并成功利用胎儿游离DNA解决了一些简单的临床问题，比如检测胎儿的性别（因为有些遗传病是跟性别有关的）、胎儿的血型等。1997年，煮方便面煮出了名堂，一篇名为“母体血浆和血清中存在胎儿DNA”的文章很快发表在《柳叶刀》上（图2）。

图2  1997年，卢煜明在Lancet发表的论文插图

论文题目为“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”

这是个好的开头，但如何利用孕妇血浆中的胎儿游离DNA检测唐氏综合征等染色体疾病？对胎儿性别、胎儿血型的检测，属于DNA的定性检测，也就是判断有或无，相对简单；而唐氏综合征的检测却是DNA的定量检测，也就是判断多或少，这是有一定难度的。

那么，唐氏综合征是一种什么样的疾病？时间回到1866年，John Langdon Down第一次对它的典型体征进行完整的描述，于是就有了唐氏综合征（Down综合征）的命名。1959年，科学家证实唐氏综合征是由染色体异常而导致的遗传病。现代医学证实，唐氏综合征发生率与母亲怀孕年龄有相关，即21号染色体的异常，有三体、易位及嵌合三种类型，高龄孕妇、卵子老化是发生的重要原因。由于这种先天性疾病目前并无有效疗法，主要靠产前筛查发现后终止妊娠。

首先，卢煜明尝试数字PCR技术检测孕妇血浆中的总DNA，并通过一定算法判断胎儿是否患有唐氏综合征，研究成果于2007年发表。但是，数字PCR技术的准确性也不是很好，最好的方法应该是采用NGS技术。NGS是新一代测序技术，能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列读取。

卢煜明与当时，亚太区测序部门总监周代星博士正在研究将NGS用于染色体疾病的检测，两人一拍即合，于2008年完成了无创DNA产前检测（NIPT）技术的初步验证。该技术除了杜绝让人纠结的“0.5%”的风险，还可以更早地进行产检，在母亲怀孕第10周就可以知道胎儿的健康情况，比抽羊水可以早进行6-8周。而就准确率而论，无创产检技术的准确率是99.7%，也远远超过了羊水检测。

基于胎儿游离DNA的NIPT检测成功应用于临床检测后，接下来还有什么可以做？能否将整个胎儿的基因图谱做出来，更大范围地筛查各种遗传病？

人类基因图谱有60亿个密码，卢煜明刚开始不知如何下手。2009年夏的一天，他与太太走进影院，一同观看最新上映的3D大片《哈利·波特与混血王子》。当片头“Harry”的“H”从屏幕缓缓飘出时，像闪电似的一下子击中了他。“H”形似DNA双螺旋结构，让他想起一个众所周知却一直被忽视的点：孩子的遗传物质来自双方父母，因此可以用父母的基因组数据作为蓝本，将胎儿的DNA碎片连接起来。这一刹那的顿悟宛如夏夜惊雷，为胎儿全基因组图谱的绘制打开了一条全新的途径。

2010年底，卢教授带领的团队与合作多年的美国科学家Charles Cantor一起，首次在孕妇外周血浆中获得了胎儿的全基因组图谱，并发表在2010年12月的《Science Translational Medicine》上。

图3  染色体示意图（外环）由pter-qter 顺时针排列（着丝粒为黄色）

其他（由外到内）：GC 含量（绿；范围：30-55%），总测序深度（红；每 SNP 40-100 reads），胎儿特异性读取测序深度（蓝；每 SNP 1-8 reads）。来自解螺旋网。

从科学本身来看，无创产前检测这个工作分为两个部分：一部分是基础研究，发现孕妇血液里有胎儿的DNA；另外则是转化研究，怎么把这个科学发现转化为成熟的无创产检平台。

不久前，卢煜明在接受《中国科学报》的采访时说：“我的幸运在于，很多时候，一个科学发现要过很久才能进入应用，但我们的进展相对比较快。2011年1月，我们发布了世界上第一个无创产前检测技术的大型临床试验结果，不到10个月这个技术就推向市场了。更幸运的是，我们最开始想准确率能超过80%就已经很好了，没想到它的准确率能超过99%。此外，这项技术不仅能用在产检上，也可以用在癌症诊断等重要领域，这可能也是它备受关注的原因。”

问到他今后进一步研究工作时，他说：“我现在有一半的工作时间用在癌症研究上。如果在我退休的时候，可以把癌症这个头号杀手对人类的威胁降低一点点，那将是我职业生涯最好的礼物。”例如，鼻咽癌的癌细胞会在血浆中释出EB病毒，因此卢教授想到分析血浆中EB病毒DNA，便可确定有没有患上鼻咽癌。研究团队于2013至2016年间，为20174名没有任何鼻咽癌徵状的香港40岁-60岁男子进行测试，三百零九人在首次检查及复检时均呈阳性反应，当中三十四人最终被确诊罹患鼻咽癌，阳性预测值达11%，较一般癌症检测约3%的高。这项研究结果获得国际权威医学期刊《新英伦医学杂志》选为“2017年度最受瞩目研究文章”之一。

而且，研究过程中还取得了有很多有趣的，从前不能够想象的结果。过往认为血浆里边的DNA通常是很短的，但2021年他们发现，在孕妇血浆中还存在大量长片段的胎儿游离DNA。就好比从几十个字的短消息，发展到可以在微信上发送Word文档。有了更丰富的信息，未来做产前或癌症筛查等研究，就会更加准确。

这是很有意思的一个发现，很可能意味着一个新的领域。