资料来源：澎湃新闻，2022-11-08 08:51

· 即使我们找到了一个解决方案，我们依然可以再思考，也仍然需要继续前进，或许就会有新的方案出现。

在科学研究中，或许在生活中的其他维度也是如此，不能只是走别人走过的路，要真正做出一些重要的、具有持久价值的东西，一些新的东西。

我致力于研究在血液中循环的DNA，这个领域的不寻常之处在于，DNA通常存在于细胞内。但有趣的是，我在过去的25年里一直在观察在细胞外循环的DNA，实际上一开始很多人认为这方面可能不会有任何进展。

我开始着手这个领域的工作，是因为产前诊断。一位孕妇如果想知道胎儿是否患有染色体疾病，最准确的方法就是做羊水穿刺，但这技术是有入侵性的，而且有可能对胎儿造成伤害。因此，当时作为一个年轻的医科生，我想能不能从母亲那里采集血液样本来完成产前诊断，这样就有可能避免风险。

然而，我们知道婴儿的血液循环系统和母亲的血液循环系统是分开的，那怎么能做到呢？我想，也许现有的想法是不全面的，也许婴儿会在母亲的血液中释放一点DNA。所以如果婴儿是一个男孩，就可以在母亲的血液中看到来自Y染色体的DNA。这是探索的第一步。

孕妇进行产前检查最首要的是出于对胎儿可能患有唐氏综合征的担心，即一般情况下人有46条染色体，唐氏综合征胎儿则会多出一条21号染色体。那么要检测是否真的患有唐氏综合征，就必须从怀疑有唐氏综合征的对象那里分离出细胞，然后分析这个细胞有多少条染色体。

但正如我所考虑的，DNA在细胞外“游泳”。所以怎么通过外部流动的东西去窥探内部的情况？这实际上非常有趣，我们花了十年的时间才真正想到应该怎样做。

我们在想的是，如果有数百万个分子漂浮在血液中，其中一些是婴儿的，一些是母亲的，因为我知道人类基因组序列，也许我可以随机对这些DNA分子进行排序，然后映射到每条染色体上。如果比例在考虑染色体的长度后是一比一，那是正常的，如果偏离一比一就是不寻常的。

这就像我想知道你钱包里有多少硬币，我可以要求你现在把钱包拿到桌子上来，但这是「侵入性」的做法。另一种方式，如果我能创造一个公平、准确的天平，请你站在天平上。当你有两枚硬币时和你只有一枚硬币时，你的体重会出现一点变化，我就可以用这种方式来获知钱包里的硬币数。

而当我这样做的时候，我发现测试的准确性令人惊讶——准确率为99.7%。这个准确率如此之高，以至于我在完成这一技术的大型临床测试的十个月内，这项技术便迅速被多间生物技术公司采用。而现在，它已经成为世界上90多个国家或地区的临床常规测试技术。这项技术被称为无创产前检测（Non- Invasive Prenatal Testing），简称NIPT。

通常情况下，如果遵循原有范式，在我完成这些工作以后，我就可以放松下来。但我决定挑战自己，能不能创建另一个技术上不同的测试方式，而且是现有的模式里所不包括的？

我们的基因组有30亿个碱基对，如果你把整个基因组的DNA分子串连起来，长度会非常惊人，大概有两米。但当我去测量的时候，却发现血液循环中的DNA非常短，大约有50到200碱基对，胎儿游离DNA的大小分布会比母体游离DNA更短。

这意味着在血浆中，我们得到的婴儿游离DNA越多，整体长度就会越短。于是通过一些计算，我们就能知道血浆中采集到的胎儿DNA浓度。这一点至关重要，因为浓度是无创性产前检查准确性的最重要决定因素。而在这项技术之前，要衡量准确性是颇为复杂的事情。

还可以更进一步吗？

我们知道了母体游离DNA比胎儿游离DNA的大小分布更长，同时如果胎儿患有唐氏综合征的话，它将有一个额外的第21号染色体，这也会释放较短的DNA到母亲的血液中。

那么，分离含有这些片段的血浆，对这些片段进行测序，并与参考染色体序列进行比对。然后通过计数来确定来自每条染色体的cfDNA（胎儿的cfDNA源于胎盘滋养细胞的更新，约占孕妇在孕中期时体内总cfDNA的10%）相对长度，就可以判断某条染色体相对比例是否过高。如果是来自21号染色体的cfDNA的相对长度不正常地短，那就表明胎儿有21三体综合征。于是，这就设法创造了一种新的方法。

所以简而言之，我希望通过这个历程表达的是，即使我们找到了一个解决方案，我们依然可以再思考，也仍然需要继续前进，或许就会有新的方案出现。

（作者卢煜明，分子生物学临床应用专家，英国皇家学会院士、美国国家科学院外籍院士、香港科学院创院院士、香港中文大学李嘉诚健康科学研究所所长及化学病理学系主任，2022年拉斯克临床医学研究奖获得者、2021年科学突破奖–生命科学奖获得者以及2016未来科学大奖-生命科学奖获得者。本文部分内容整理自卢煜明在“香港论坛·科学建未来”上的演讲，经作者审阅后，授权澎湃科技刊发。）