资料来源：杜博士信箱，2022-11-02 17:06

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）一直以最严格，最科学的食品药品监管而闻名于世界。它的权威性不仅对美国，甚至对全球都有重大影响。许多国家的食品药品监管也以FDA的标准为最高标准和学习的榜样，美国FDA似乎成了世界药品监管的神话。但是，美国FDA真有这么神吗？其实，美国FDA也逃不过幼小、壮大和盛极必衰的规律。

一、起源于美国总统早餐的FDA——幼小的FDA

19世纪早期，美国正处于所谓的镀金时代，社会财富急剧增长的同时，也伴随着假货横行，假药和伪劣食品充斥于市场。传说，有一天美国总统罗斯福，吃早餐时看一本叫做《丛林（The Jungle）》的书，看着看着，突然，大叫一声把桌子上的香肠火腿之类，连着盘子就扔到了窗外。《丛林（The Jungle）》一书，是新闻记者阿普顿·辛克莱（Upton Sinclair）所写。书中揭露了美国混乱的食品药品市场，“从欧洲退货回来的火腿，长了白色霉菌，切碎后填入香肠；仓库存放过久已经变味的牛油，重新融化，添加硼砂、甘油去味后，返回顾客餐桌；在香肠车间，为制服成群结队的老鼠，到处摆放着有毒面包做的诱饵，毒死的老鼠和生肉被一起铲进绞肉机……。“（图1，20世纪早期，美国农业部在调查一家糖果工厂时拍下的简陋肮脏混乱的生产照片）

图1  20世纪早期，美国农业部在调查一家糖果工厂时拍下的简陋肮脏混乱的生产照片

在1905年12月，美国总统罗斯福向国会明确表示：“我建议应该颁布这样一部法律，对州际贸易中标签不实的和掺假的食品、饮料和药品予以规制。这样一部法律将保护正当的生产和贸易活动，将保障消费者的健康和福祉。”与此同时，美国有一位化学家哈维·华盛顿·维莱（Harvey Washington Wiley），多年来用他的专业知识，持续不断的打击那些粗制滥造的各种假药以及食品问题。他起草《纯净食品和药品法（The Pure Food and Drugs Act）》，并四处游说国会，1906年，美国参议院以63比4的绝对性的优势票数通过该项法案，并就任了美国FDA的前身——美国农业部化学物质局局长，1956年，美国发行庆祝《纯净食品药品法》诞生50周年的纪念邮票，印上了哈维·华盛顿·维莱（Harvey Washington Wiley）的头像（图2）。1927年，化学物质局被重组为美国农业部下的一个新机构——食品、药品和杀虫剂组织（the Food, Drug, and Insecticide organization）。1930年，该机构名被缩减为“食品药品监督管理局”，即FDA。

图2  1956年，美国发行庆祝《纯净食品药品法》诞生50周年的纪念邮票

刚刚成立美国FDA还非常幼小（经费少、法律不健全），每年区区15万5千美元的活动经费，而且1906年通过的《纯净食品药品法》也相当的温和，以至于在面对一些不法商人时，常感无奈。比如他们曾起诉，Cuforhedake Brane-Fude药品，因为它的标签有误导消费者的歧义。但胜诉之后，区区700美元的罚款，和这个流氓公司从相关药品中所获得的200万美元的利润相比，只不过是聊胜于无。这样的法规几乎无法阻挡商人的逐利冲动。1912年，维莱明确表示：“纯食品和药品法目前已名存实亡，已无力惩罚贴假商标的制造商以及掺假食品。”

二、《联邦食品、药品和化妆品法案（Federal Food, Drug,and Cosmetic Act）》使FDA声名鹤起

每一项管理和法律的进步，往往都伴随着严重伤害事件。1937年，美国马森基尔制药公司生产的万能磺胺造成107人死亡，汹涌的民意，最终让该草案在国会获得通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》。1938年6月25日，富兰克林·罗斯福总统签署。这个法案赋以了FDA监管的实权，从此FDA才算摆脱了重重钳制，开始大放光彩。

摆脱了重重钳制的FDA有2个特点：（1）作为保护公众食品药品安全的政府机构，完全使用纳税人的钱（政府拨款）保证运行，拿公众的钱，为公众办事（监督食品药品安全）；（2）作为专业执法机构，雇佣了大量的相关专业的科学家，以科学的方式监管食品药品安全。这样，不管金钱也好、权力也好，在FDA的科学精神面前，全部都踢到了铁板，FDA公正、严谨、科学、世界最严的的世界信誉建立了起来，美国FDA在世界范围内声名鹤起。最典型例子就是“反应停”事件。

反应停事件始于1950年代，46个国家的孕妇在服用止吐药“反应停”（Thalidomide）后，在全世界共产下了约1.2万名畸形儿，这些新生儿先天四肢残缺，称为海豹肢畸形（图3）。

图3  笔者见到的加拿大反应停受害者

在美国，由于食品药物管理局（FDA）的药品审查员弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）博士顶着来自制药公司和美国国会的巨大压力，秉承着科学精神，阻止该药品上市，类似的灾难没有在美国上演。事后，弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）博士获得巨大荣誉，美国总统肯尼迪亲自授予她美国公务员的最高荣誉——“优异联邦公民服务总统奖（President’s Award for Distinguished Federal Civilian Service）”，见图4。

图4  美国总统肯尼迪颁奖弗朗西斯·凯尔西博士

三、艾滋病打开潘多拉的盒子——《处方药使用者付费法案（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）》

药品监管上，有句俗语是“一管就死，一放就乱“。由于FDA的严格监管，使得新药批准上市销售的速度变慢，没有经过验证的试验性药物不能销售使用。这个缺点，在一些特殊时期、特殊药物上，集中爆发。多年来，FDA一直在美国纳税人的全额资助下继续其工作，直到一种新的传染病（艾滋病）的出现颠覆了这一模式。美国第一例艾滋病发生在1981年，但是迅速蔓延，许多著名的体育明星和名人死于艾滋病。由于无药可医，艾滋病活动家被FDA对实验性艾滋病药物的研究和批准的长期拖延所激怒。1988年，艾滋病释放力量联盟（ACT-UP）在马里兰州罗克维尔市的FDA总部组织了一次声势浩大的示威活动，见图5。

图5  1988年，艾滋病释放力量联盟（ACT-UP）在FDA总部组织的示威活动

1992年，为了响应艾滋病组织的巨大压力美国国会通过了《处方药使用者付费法案（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）》。通过该法案，FDA从一个完全由纳税人资助（政府拨款）的实体，转变为一个通过税收（政府拨款）和制药商资金资助（从制药商收取费用）的实体。FDA通过向制药商收取的费用，添置设备、雇佣更多评审人员，来加快新药审批的速度。《处方药使用者付费法案（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）》实施以后，FDA每年新药批准增加33%，新药审评人员增加77%，药物申请审查时间中位数缩短50%。

这个法案似乎是一个三方都满意的法案。患者获得了治疗药物、FDA增加了经费和人员、制药商更快的获得新药批准，降低了申请新药成本和早日上市的巨额利润和融资。于是，原本规定的5年一次的《处方药使用者付费法案（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）》的审查，变成了一句保证患者用药的理由下的走过场。时间一长，就会变味。2016年，FDA收取的PDUFA净费从1993年到2016年增加了30倍。1993年的PDUFA费用中，每件需要进行临床研究的新药上市申请费用是约10万美元，而到2022年，FDA公布的2022财年的PDUFA（《处方药申请者付费法案》）费用计划显示，对于需要临床数据的新药申请，药企需向FDA缴纳310万美元。2021年，FDA制药公司提供的资金，已经占到FDA年度预算的65%，也就是FDA的运行，主要依靠它的监管对象——制药公司提供资金。

这样原来在金钱和权力面前铁板一块的FDA开始出现各种怪现象。（1）FDA高级官员推翻科学家的建议；（2）降低药物批准的举证责任；（3）更多使用其他国家的临床数据等。比如：2020年11月专家委员会审查了一款治疗阿尔茨海默氏症（老年痴呆症）的药物——Aduhelm 的数据，并以压倒性多数投票反对批准。在该委员会的11名委员中，有10名投了“反对”票。剩下的委员投票“不确定”。尽管如此，FDA还是在2021年6月7日批准了该药物。

既然FDA现在主要依靠制药企业的资金运行，制药企业也不会仅仅满足于《处方药使用者付费法案（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）》提高新药审批速度，制药企业花样繁多的提出各种更快的审批法案，比如：快速通道、突破性疗法、加速批准，以及优先审评等，其中最快的是“紧急使用授权（Emergency Use Authorization，EUA）”，新药审查可以仅仅几周时间，比如mRNA新冠疫苗。这些提高的速度，都是通过减弱药品安全性为代价的，已经违背了FDA保证公众用药安全的初衷。

四、科学和正义还在

虽然FDA看起来好像在偏离保证公众用药安全的初衷，但是FDA建立的科学精神还在，FDA内部许多科学家还坚持着FDA的科学传统。比如：为了鼓励制药企业开发“易被忽略热带疾病”和“罕见儿科疾病”药物，FDA先后建立了“热带疾病优先审评券”和“罕见儿科疾病优先审评券”的奖励机制，获得这两种优先审评券的企业都可以不限次数进行交易，而且决定消费优先审评券时都只要提前90天告知FDA即可。但是，越来越多的FDA官方人员开始反对优先审评券制度，因为药物是否可以获得6个月的优先审评资格原本应该由FDA根据这个药物是否是孤儿药、突破性药物、或者匹配未满足医疗需求来综合评价后予以确定，但优先审评券可赋予任何NDA优先审评资格，完全破坏了FDA的评价体系。

FDA有骨气、有科学坚持的专家还有很多，如照片里的这位——戴维·格雷厄姆（David J. Graham）博士（图6），美国流行病学家，现任美国FDA药品安全办公室副主任。2004年11月18日，格雷厄姆（Graham）博士在美国参议院金融委员会作证，因为严重的安全隐患，默克公司撤回了广受欢迎的消炎药Vioxx。在证词中，他断言自己相信美国食品药品监督管理局的政策不足以保护公众免受具有不可接受风险的药物的侵害。作证后，格雷厄姆遭到了FDA的公开批评。但他仍然顶着上级反对的压力，通过非政府组织，公开发表了自己的研究发现。

图6、笔者与FDA戴维·格雷厄姆（David J. Graham）博士

作为药品不良反应监测与药物流行病学的专业人员，就是公众安全用药的Watch Dog（看门狗），发现任何药品安全问题和隐患，就应该向这些前辈一样大声地叫出声来。

作者简介：杜文民，医学博士、主任药师、教授，南京医科大学药学院药物警戒与药物评价中心主任、兼职教授，硕士研究生导师；复旦大学兼职教授；加拿大智慧中药生物科技公司总裁（Canada Sageherb Biotechnology Co.Ltd）；师从中国药品不良反应监测与药物流行病学创始者、原上海医科大学药学院院长王永铭教授，是中国第一位药物流行病学博士；原上海市药品不良反应监测中心技术总监、常务副主任；第23届中国药学会理事会理事；曾任国际传统药物临床评价学会（International Clinical Evaluation Association of Chinese Medicine, ICEACM）常务理事；国际药物流行病学学会（ISPE）等多个学术组织成员。