江振洲 ^{1, 2}，范书生 ¹，刘家岐 ¹，俞沁玮 ¹，张陆勇 ^{1, 2, 3*}. 中国药物作用靶点研究新进展（Ⅰ）. 药学进展，2022-08-31 17:00

（1. 中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏 南京 210009；3. 广东药科大学新药研发中心，广东 广州 510006）

[摘要]通过检索 2019—2020 年中国学者在国内外杂志上发表的关于恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、精神障碍性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、代谢类疾病等重大疾病治疗靶点的相关论文，分类综述这些重大疾病药物作用靶点研究的新进展，为创新药物的研发提供参考。

随着经济的发展，中国居民的生存环境、生活方式、人口老龄化等自然和社会环境发生了显著的变化，中国的疾病谱日趋复杂化和多样化。“国家重点基础研究发展计划（亦称 973 计划）”和“国家科技重大专项重大新药创制专项”指出恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等重大疾病的发病率和死亡率不断攀升，神经退行性疾病、精神性疾病、自身免疫性疾病等以及新老传染病危害严重，人民对新药产品的需求十分迫切。国家通过鼓励和资助自主创新，针对 10 类（种）严重危害人民健康的重大疾病的创新药物研究也取得众多成果。寻找重大疾病的间接或直接治疗靶点，是研发创新药物的根本。本文检索了 2019—2020 年中国学者在恶性肿瘤、心脑血管疾病等重大疾病作用靶点研究方向发表的相关文献，对疾病靶点的研究进展进行分类综述，为创新药物的研发提供参考和依据。

1  抗肿瘤作用靶点

恶性肿瘤是由控制细胞生长增殖的机制失常而引起的疾病，具有细胞分化和增殖异常、浸润性和转移性等生物学特征。传统的放疗、化疗、手术等 对其治疗作用效果有限，随着研究的不断深入，恶性肿瘤的靶向治疗和免疫治疗成为目前研究的重点。因此，对于新的药物作用靶点的研究尤为重要。

1.1  胃间质瘤作用靶点

胃间质瘤（gastric stromal tumor，GST）指原发于胃肠道、大网膜和肠系膜的干细胞因子受体 c-KIT（又称 CD117）染色阳性的梭形细胞或上皮样细胞的一类间叶源性肿瘤，是消化道最常见的间叶源性肿瘤，具有潜在恶性倾向。

腺苷 A2A 受体（adenosine A2A receptor，A2AR）的表达水平是 GST 预后程度的重要因素，A2AR 高表达病人的预后较差，此外，A2AR 高表达可能促进 GST 的发生发展 ^[1]。提示，A2AR 可能是预测GST 预后的一个新标志物，且有望成为其治疗的潜在靶点。

1.2  结直肠癌作用靶点

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是指发生在结肠和直肠的恶性肿瘤，按大体形态分型可分为 3 种：息肉样型、狭窄型和溃疡型。CRC 的发生与老龄化密切相关，近年来发病率不断上升，迫切需要更加有效的治疗方法。

1.2.1 结直肠癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.2.1.1 PVT1 浆细胞瘤变异易位基因 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）作为竞争性内源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA），通过 PVT1/miRNA-30d-5p/RUNX2 轴在 CRC 中发挥作用。PVT1 与成骨细胞特异性转录因子 2（runt- related transcription factor 2，RUX2）在CRC 组织中的表达呈正相关。RUX2 的水平在 PVT1 基因敲除的 CRC 细胞系中较低，但在 miRNA-30d-5p 基因敲除的 CRC 细胞中升高，表明 PVT1 可能通过 PVT1/ miRNA-30d-5p/RUX2/ceRNA 信号网络促进 CRC 的发生^[2]。因此，PVT1 可能是 CRC 治疗的新靶点。

1.2.1.2 Dyskerin假尿苷合成酶 1 Dyskerin 假尿苷合成酶 1（dyskerin pseudouridine synthase 1，DKC1）在 CRC 组织中表达增加。DKC1 表达升高与 CRC 患者TNM（tumor-lymph node-metastasis）分期高分级、伴有淋巴结转移及预后不良相关。研究表明，DKC1 可作为 CRC 患者的独立预后因素，可以通过增加缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的表达水平促进 CRC 血管生成和转移^[3]。提示，DKC1 可作为预测 CRC 患者预后的指标，是 CRC 潜在的治疗靶点。

1.2.1.3 富半胱氨酸蛋白 2 富半胱氨酸蛋白 2（cysteine and glycine-rich protein 2，CSRP2）与多种癌症的进展和转移有关。CSRP2 在 CRC 组织中表达水平低于周围正常组织，CSRP2 抑制 CRC 细胞的增殖、迁移和侵袭，从而抑制 CRC 的肿瘤发生和转移；此外，CSRP2 可通过抑制 p130Crk 相关底物蛋白（p130Crk-associated substance，p130Cas）蛋白的磷酸化来抑制Ras 相关C3 肉毒菌毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的激活，从而激活 Hippo 信号通路，同时抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和PAK/LIMK/cortatin 信号通路，从而抑制 CRC 的上皮间质转 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和转移^[4]。CSRP2 可能是 CRC 潜在的治疗靶点。

1.2.1.4 谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶 2 谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶 2（glutamine-fructose-6- phosphate aminotransferase 2，GFPT2）是氨基己糖合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）的限速酶，GFPT2 促进 CRC 细胞的增殖、迁移、侵袭和转移。核转录因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）p65 作为 GFPT2 的上游转录因子，调控其表达和功能，GFTP2 和 p65 形成了一个正反馈循环，促进了 CRC 的进展；此外，GFPT2 在 CRC 组织中表达上调，GFPT2 高表达预测CRC 患者预后不良^[5]。GFPT2 可能为治疗 CRC 转移的新靶点。

1.2.1.5 程序性细胞死亡蛋白 6 肿瘤组织中高水平的程序性细胞死亡蛋白 6（programmed cell death protein 6，PDCD6）表达与CRC 患者的预后较差相关。PDCD6 能促进体外细胞增殖和体内肿瘤生长。转录组测序技术（RNA-seq）研究结果表明，PDCD6 可以诱发有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，PDCD6 与原癌基因丝苏氨酸蛋白酶（RAF-proto-oncogene serine/threonine-protein kinase，c-Raf）相互作 用， 导致下游 c-Raf/MEK/ERK 通路激活，MYC、JUN 等核心细胞增殖基因上调^[6]。提示，PDCD6 可能是CRC 患者潜在的预后指标和治疗靶点。

1.2.1.6 Engrailed-2 Engrailed-2（EN2）是 Engrailed 同源框家族的一员，在多种肿瘤细胞中异常表达。EN2 在 CRC 中起致癌基因的作用，EN2 在结直肠癌组织中表达高于邻近正常组织，较高的 EN2 表达与较差的生存率显著相关 ^[7]。EN2 在 CRC 肿瘤进展中起着关键作用，可能成为 CRC 预防和治疗的潜在靶点。

1.2.1.7 羟甾醇结合蛋白样蛋白 3 羟甾醇结合蛋白样蛋 白 3（oxysterol-binding protein-related protein 3， OSBPL3）在 CRC 组织中的表达明显高于正常组织。OSBPL3 高表达与结直肠癌分化不良、TNM 晚期、预后不良密切相关。OSBPL3 的过表达促进了 CRC 的增殖、侵袭和转移。此外，研究还发现，OSBPL3 通过激活 RAS 信号通路促进 CRC 进展 ^[8]。OSBPL3 是 CRC 进展早期治疗干预的潜在靶点。

1.2.1.8 CELF1 家族成员蛋白 1 CELF1 家族成员蛋白 1（CUGBP elav-like family member 1，CELF1）是一种 RNA 结合蛋白，在人 CRC 组织中表达，同时，CELF1 的表达和原癌基因 ETS2（ETS proto- oncogene 2）的表达呈正相关。然而过表达的 CELF1 增加了 CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，CELF1 可能是治疗 CRC 化疗耐药的一个潜在靶点^[9]。

1.2.1.9 ALKBH4 ALKBH4（alpha-ketoglutarate- dependent dioxygenase alkB homolog 4）基因在 CRC 组织中表达水平显著下调，这与 CRC 转移相关，可预测预后不良。然而过表达 ALKBH4 可抑制CRC 细胞的侵袭和转移能力。ALKBH4 可竞争性结合组蛋白甲基转移酶复合物的关键组成部分WD重复蛋白5（WD repeat-containing protein 5，WDR5），降低组蛋白第三亚基四号赖氨酸的三甲 基化（H3K4me3）对靶基因的组蛋白修饰 ^[10]。因此，ALKBH4 可能是 CRC 的一种新型转移抑制因子。

1.2.1.10 层黏连蛋白亚基 β3  层黏连蛋白亚基 β3（laminin subunit beta-3，LAMB3）在 CRC 组织中高表达，并与肿瘤转移和不良预后相关。高表达LAMB3 在体外促进细胞增殖和迁移，在体内则促进肿瘤生长和转移。LAMB3 在 CRC 中通过激活蛋白激酶 B（protein kinase B，又称 AKT）抑制叉头转录因子 O3/4（forkhead box O3/4，FOXO3/4）而发挥肿瘤抑制作用，表明 LAMB3 是 CRC 一个潜在的治疗靶点 ^[11]。

1.2.1.11 SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1 SET 结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1（SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1， SETDB1）是一种组蛋白 H3K9 甲基转移酶，在CRC 中高表达，可促进 CRC 细胞增殖、迁移和侵袭。SETDB1 可能参与调控 HCT116 细胞的 EMT 过程， 因此 SETDB1 可能是治疗 CRC 的新靶点 ^[12]。

1.2.1.12 Beclin1 Beclin1（BECN1）是自噬的重要调控因子，在肿瘤的形成和转移中发挥重要作用。CRC中BECN1 的表达明显低于邻近正常结肠组织， 且BECN1 的下调与CRC 患者的不良预后呈正相关。同时，敲除 BECN1 可显著促进 CRC 细胞的运动和侵袭，而增加 CRC 细胞中信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）的磷酸化并激活 STAT3 信号通路，BECN1 通过与自噬无关的方式调控 STAT3 信号通路的激活，从而对 CRC 转移起负调控作用，表明 BECN1 是转移性 CRC 的潜在治疗靶点^[13]。

1.2.1.13 SET 和 MYND 结构域蛋白 2 SET 和MYND 结构域蛋白 2（SET and MYND domain- containing protein 2，SMYD2）在多种癌症中高表达，SMYD2 不仅促进了 CRC 细胞增殖，而且增加了 CRC 的转移能力。过表达 SMYD2 可抑制 Wnt/ β-catenin 通路抑制剂结肠腺瘤样息肉 2（adenomatous polyposis coli 2，APC2）的表达，进而诱导 CRC 的EMT^[14]。SMYD2 可能成为 CRC 潜在的治疗靶点。

1.2.1.14 盘状 CUC 和 LCCL 结构域蛋白 2 盘状CUC 和 LCCL 结 构 域 蛋 白 2（discoid，CUC and LCCL domain containing protein 2，DCBLD2）的表达与 CRC 细胞的增殖、分化和转移呈正相关。高表达的 DCBLD2 显著降低了 CRC 患者的寿命，而下调 DCBLD2 表达显著降低了 CRC 细胞的增殖和侵袭能力。在裸小鼠异种移植模型中，DCBLD2 表达下调可减少肺转移并增加总生存率，而 DCBLD2 过表达可诱导 EMT，并激活酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/STAT3 通路^[15]。提示，DCBLD2 可作为 CRC 新的治疗靶点。

1.2.1.15 20 号染色体开放阅读框 27 20 号染色体开放阅读框 27（chromosome 20 open reading frame 27，C20orf27） 可促进CRC细胞的生长和增殖，并通过与Ⅰ型蛋白磷酸酶亚基（the catalytic subunit of type 1 protein phosphatase，PP1c）相互作用，促进 TGFβR-TAK1-NF-κB 通路的激活。研究揭示了 C20orf27 通过 TGFβR-TAK1-NF-κB通路驱动 CRC 生长和增殖的功能作用和分子机制，提示其具有作为新型 CRC 候选治疗靶点和肿瘤标志物的潜力^[16-17]。

1.2.1.16 碱性亮氨酸拉链和 W2 域 2  碱性亮氨酸拉链和W2 域 2（basic leucine zipper and W2 domains 2， BZW2）在人类 CRC 组织中高表达，在 CRC 细胞系中表达增加，它通过特异性激活ERK/MAPK 信号， 对 CRC 细胞的增殖、侵袭和迁移发挥作用，BZW2 沉默则抑制皮下肿瘤的生长和 p-ERK 的表达^[18]。上述结果表明，BZW2 通过激活 ERK/MAPK 信号通路促进 CRC 恶性进展，为 CRC 提供了一种有前景的基因靶点治疗方法。

1.2.2 结直肠癌治疗相关的 miRNA 靶点

HOXD 簇反义 RNA1（HOXD cluster antisense RNA1，HOXD-AS1）可以通过募集多梳家族蛋白 2（poly-comb-group protein 2，PRC2）抑制 HOXD3 的转录，从而激活 MAPK/AKT 信号通路，促进CRC 的发生和转移^[19]；CRC 组织中黑素转铁蛋白反义 RNA（melanotransferrin antisense RNA，MFI2- AS1）表达均高于癌旁组织。MFI2-AS1 可通过激活MYCBP/miRNA-574-5p 轴来促进 CRC 细胞增殖、转移和侵袭 ^[20]。miR-147 在 CRC细胞中表达较低，在 CRC 细胞系中过表达 miR-147 后发现 EMT 过程被抑制，CSC 标志物的表达下调，表明过表达 miR- 147 可能通过抑制 EMT 过程进而抑制 CRC 的肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）特性 ^[21]。血清外泌体 miR-106b-3p 的表达水平在转移的 CRC 患者中明显高于无转移的 CRC 患者，促进了体内 CRC 细胞的肺转移，与 CRC 患者的不良预后相关^[22]。

1.2.3 结直肠癌治疗相关的 circRNA 靶点

环状 RNA has-circ0005963 与耐药呈正相关，来自奥沙利铂耐药细胞的外泌体将 ciRS-122 传递给敏感细胞，促进糖酵解和耐药，外泌体转运的环状 RNA has-circ0005963 可通过调节 ciRS-122-miR- 122-PKM2 通路抑制糖酵解，逆转对奥沙利铂的耐药性^[23]。circCAMSAP1（起源于 CAMSAP1 基因has-circ0001900 的第 2 ~ 3 外显子）在患者 CRC 组织和血清中显著上调，与 CRC 的进展密切相关 ^[24]。circCTNNA1 可以作为 miR-149-5p 的竞争性内源性RNA，抵消 miR-149-5p 对下游 FOXM1（forkhead box M1）的抑制作用，通过 circCTNNA1/miR-149- 5p/FOXM1 轴促进结肠癌（colon cancer，CC）的增殖和侵袭^[25]。

1.2.4 结直肠癌治疗相关的 lncRNA 靶点

长链非编码 RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）在癌细胞的表观遗传调控中发挥着不可忽视的作用。RP11-468E2.5 通过下调靶向信号转导及转录激活因子STAT5 和 STAT6 来抑制 JAK/ STAT 信号通路，从而抑制 CRC 细胞的增殖并促进其凋亡 ^[26]。lncRNA 牛磺酸上调基因 1（taurine upregulated gene 1，TUG1）在 CRC 患者中显著过表达，通过 TUG1 基因敲低，可以抑制CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT，降低 CRC 肺转移，降低 CRC 细胞中 Twist 相关蛋白 1（twist-related protein 1， TWIST1）的表达^[17]。lncRNA ZNFX1-AS1 在 CRC组织和细胞系中高表达，与 CRC 肿瘤侵袭表型和不良预后相关。lncRNA ZNFX1-AS1 作为 miR-144 的竞争性内源性 RNA（ceRNA）可以抑制细胞增殖、侵袭和体内肿瘤发生和转移 ^[27]。lncRNA 肺癌相关转录本 1（lung cancer associated transcript 1， LUCAT1）可以与泛素核糖体融合蛋白 52（ubiquitin 52 amino acid fusion protein，UBA52）结 合，激活RPL40/MDM2/p53通路，阻滞 CRC 细胞周期，诱导细胞凋亡^[28]。lncRNA 结直肠癌相关转录物 1（colon cancer associated transcript 1，CCAT1）可介导 CRC 的 EMT 进程，并通过上调 miRNA-181a-5p 的表达来抑制 CRC 细胞的增殖、生长和转移 ^[29]。lncRNA 核仁小分子 RNA 宿主基因 6（small nuclear RNA host gene 6，SNHG6）在 CRC 中发挥原癌基因的作用，可与 miR-26a、miR-26b、miR-214 相互作用并调控其共同靶点 Zeste 基因增强子同源物 2（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2），促进 CRC 细胞的生长、迁移和侵袭，与 CRC 不良预后和恶性进展呈正相关 ^[30]。lncRNA 母系表达基因 3（maternally expressed gene 3，MEG3）在 CRC 中表达较低，MEG3 可作用于RNA1 的抗腺苷脱氨 酶（anti-adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）来调节细胞功能，提高 CRC 患者总体生存率^[31]。lncRNA LINRIS（long intergenic noncoding RNA for IGF2BP2 stability） 在CRC 组织中高表达， 抑制 LINRIS 可使 CRC 细胞系生长受损，并抑制原位肿瘤模型和患者源性异种移植模型的肿瘤增殖^[32]。长链非编码 RNARP11（lncRNA RP11）在 CRC 组织中高表 达，调控Siah1-Fbxo45/Zeb1 参与 CRC 的发生发 展，在体外促进 CRC 细胞的迁移、侵袭和 EMT，在体内增强 CRC 细胞转移 ^[33-34]。lncRNA 反义叉头盒 C2（FOXC2 antisense RNA 1，FOXC2-AS1）在 CRC 组织中表达较高，敲除 FOXC2-AS1 基因可抑制体内外 CRC 细胞的生长、侵袭和转移，FOXC2 的异位表达可以明显缓解沉默 FOXC2-AS1 引起的抑制作用^[35]。lncRNA 胞嘧啶单磷酸激酶 2（cytosine monophosphate kinase 2，CMPK2）在 CRC 组织中表达较高，CMPK2 的过表达促进了 CRC 细胞的增殖和细胞周期的过渡，沉默 CMPK2 在体内和体外均限制细胞增殖^[36]。lncRNA P53 抑制lncRNA（P53 inhibiting lncRNA，PiHL）作为 P53 负调控基因，在 CRC 中表达显著升高，促进 PiHL-p53 表达可促进 CRC 进展和化疗耐药，表明 PiHL 在 CRC 癌变中起致癌作用 ^[37]。

1.3 肾细胞癌作用靶点

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一。RCC 分为透明肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌以及肾 Bellini 集合管癌等，其中透明肾细胞癌占 85%。手术治疗是目前唯一可能治愈RCC 的方法，对于转移性 RCC，靶向治疗正成为标准的辅助治疗，可以提高整体生存率。近年来越来越多的靶点被发现，为治疗 RCC 提供了新的治疗前景。

1.3.1 肾细胞癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.3.1.1 α 蛋白激酶 2 α蛋白激酶 2（heart alphakinase，ALPK2）是α蛋白激酶家族成员，ALPK2 在 RCC 组织中高表达，其高表达与 RCC 晚期和不良预后显著相关。抑制 ALPK2 可抑制 RCC 细胞增殖、集落形成和细胞迁移，促进细胞凋亡。此外，ALPK2 对 RCC 的调控可能涉及 AKT 等多个信号通路。ALPK2 可能在 RCC 的发生发展过程中发挥肿瘤启动因子的作用，并可作为RCC 治疗的新靶点^[38]。

1.3.1.2 重组人碳酸酐酶Ⅷ 重组人碳酸酐酶Ⅷ（carbonic anhydrase-related protein Ⅷ，CA8）促进 RCC 的进展，CA8 过表达促进 CRC 细胞的增殖和迁移能力；相反，CA8 表达则降低了 Caki-1和 769-P 细胞的增殖和迁移；此外，敲低 CA8 可降低 p-AKT和基质金属蛋白酶 2（matrix metallopeptidase 2，MMP-2）蛋白水平，而过表达 CA8 可增加 p-AKT 和MMP-2蛋白水平^[39]。提示，CA8 促进了RCC细胞的增殖和迁移，可作为RCC治疗的新靶点。

1.3.1.3 烯脂酰辅酶 A 水合酶短链 1 脂肪酸代谢的关键酶烯脂酰辅酶 A 水合酶短链 1（enoyl-CoA hydratase，mitochondrial，ECHS1）在 RCC 组织中表达明显下调，且根据 ECHS1 表达水平能将 RCC 组织与邻近的正常组织区分开来，ECHS1 过表达通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（echanistic target of rapamycin kinase，mTOR）通路的激活，进而抑制 RCC 细胞增殖和迁移 ^[40]。ECHS1 可能是RCC 治疗干预的新靶点和诊断生物标志物。

1.3.1.4 蛋白精氨酸甲基转移酶 7 精氨酸甲基化主要由蛋白精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）催化，是最常见的翻译后修饰之一，与癌症的发生密切相关。PRMT7 在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤恶性进展。PRMT7 在RCC 组织中表达增加，在体内和体外均能促进 RCC 细胞增 殖。此 外，PRMT7 调控 C-MYC（cellular- myelocytomatosis viral oncogene）的表达，在促进RCC 细胞增殖中发挥重要作用，并以 C-MYC 依赖的方式加速 RCC 的肿瘤发展，PRMT7 通过甲基化 β-catenin 和抑制泛素介导的 β-catenin 降解而上调 C-MYC 的表达。上述结果表明，PRMT7 可作为RCC 一种致癌基因，为 RCC 患者的治疗提供新的策略和靶点^[41]。

1.3.1.5 染色质结合蛋白 染色质结合蛋白 CBX（polycomb chromobox）蛋白调节表观遗传基因的表达。CBX4 通过与组蛋白去乙酰化酶 1（histone deacetylase 1，HDAC1）相互作用，在 RCC 中发挥致癌活性，增加肿瘤抑制因子 KLF6（Krüppel-like factor 6）的转录活性。CBX4 在RCC 中表达增加并促进肿瘤生长和转移。同时，CBX4 与 HDAC1 结合，定位在 KLF6 启动子上，而 KLF6 的异位表达或 CBX4-HDAC1 相互作用的破坏削弱了 CBX4 介导的细胞生长和迁移。此外，CBX4 缺失可显著增强细胞凋亡，抑制肿瘤生长。CBX4 在 RCC 中是一个具有预后潜力的致癌基因，CBX4/HDAC1/KLF6 轴可能是临床干预 RCC 的潜在治疗靶点^[42]。

1.3.1.6 膜结合 O-酰基转移酶域 7 膜结合 O-酰基转移酶域 7（membrane bound O-acyltransferase domain containing 7，MBOAT7）在肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者中表达随着肿瘤分级的增加而增加，而 MBOAT7 表达增加与生存期短相关。ccRCC 细胞中 MBOAT7 基因缺失导致细胞增殖减少，致使细胞周期阻滞，MBOAT7-/- 细胞无法在体内形成肿瘤，提示 MBOAT7 是晚期 ccRCC 的一个潜在的治疗靶点 ^[43]。

1.3.1.7 红细胞特异性转化基因变异转录因子 4 红细胞特异性转化基因变异转录因子 4（ETS variant 4， ETV4）的高表达在体外和体内促进 ccRCC 细胞的迁移或转移。在 ccRCC 组织和细胞中 ETV4 与 FOSL1（FOS Like 1）的表达呈正相关。研究表明，ETV4 通过直接与FOSL1 启动子结合来增加FOSL1 的表达；ETV4 和 FOSL1 均是 ccRCC预后的独立指标，ETV4 和 FOSL1 在 ccRCC 患者中表达增加导致 ccRCC 患者的预后不良 ^[44]。表明，ETV4/FOSL1 轴作为一种预后生物标志物，可能是 ccRCC 的治疗靶点。

1.3.1.8 TOX 高移动性组盒家族成员3 在ccRCC 中， TOX 高移动性组盒家族成员 3（TOX high mobility group box family member 3，Tox3）基因表达水平的下调与预后不良密切相关。未转移的原发肿瘤中 TOX3 mRNA 表达下调，并且原发转移肿瘤中 TOX3 mRNA 表达进一步下调。过表达TOX3 可以抑制 RCC 细胞的生长、迁移和侵袭。TOX3 缺乏可导致 EMT，并促进癌细胞的迁移和侵袭^[45]。上述结果提示，TOX3可能是治疗晚期 ccRCC 的一个潜在靶点。

1.3.1.9 泛素样含 PHD 和环指域蛋白 1 泛素样含PHD 和环指域蛋白 1（ubiquitin-like ringfinger domains 1，UHRF1）是一个重要的表观遗传调控因子，属于UHRF 家族。RCC 肿瘤组织的 UHRF1 表达明显高于正常肾组织。在 RCC 细胞系中，下调 UHRF1 的表达可降低细胞活力，抑制细胞迁移和侵袭，增加细胞凋亡。UHRF1 基因敲低也明显抑制了 RCC 肿瘤体内生长。以上结果提示，UHRF1在RCC中具有促进肿瘤发展的作用，可能是治疗RCC的靶点^[46]。

1.3.1.10 RanBP C3HC4 锌指蛋白 1 RanBP C3HC4 型锌指蛋白1（RBCC protein interacting with PKC 1， RBCK1）在人 RCC 中表达增加，与 RCC 患者不良预后相关。在 2 个表达野生型 p53 的细胞系中，下调 p53 表达可减弱 RBCK1 对细胞增殖的影响 ^[47]，而 RBCK1 表达降低抑制了 RCC 细胞在体内和体外的增殖，提示RBCK1 通过恢复p53 的功能发挥作用， RBCK1 可能是 RCC 治疗的一个有希望的靶点。

1.3.1.11 肝 X 受体 肝X受体（liver X receptor，LXR）和 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体与 RCC 预后不良相关。LXRα 可通过抑制 NLRP3 炎症小体的表达促进RCC 细胞的转移，且LXRα可通过 NLRP3 炎性小体调控 RCC 的转移 ^[48]。表明LXRα 有可能成为 RCC 新的诊断、预后生物标志物和治疗靶点。

1.3.1.12 HHLA2 HHLA2（HERV-HLTR-associating 2）是新发现的 B7 家族成员，可调节 T 细胞功能。在所有检测的肿瘤中，RCC 的 HHLA2 转录水平最高，肿瘤组织中 HHLA2 水平明显升高，HHLA2 也与 RCC 的生存率呈正相关；此外，HHLA2 与免疫相关基因 CD8 呈正相关^[49]。HHLA2 在 ccRCC 中高表达，提示其可能是 RCC 治疗的一个潜在靶点。

1.3.1.13 酰基甘油激酶 酰基甘油激酶（adaptive gaussian kernel，AGK）是一种新发现的脂质激酶， 可能参与调节各种肿瘤的恶性进展。RCC 组织中AGK 表达明显升高，与 RCC 的恶性发展及不良预后密切相关。AGK 促进细胞周期从G1 期向S 期过渡，增强 RCC 细胞的增殖；同时，AGK 促进 EMT，增强细胞的迁移和侵袭，激活 RCC 细胞中的磷脂酰肌醇 3 激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/ AKT/GSK3β 信号通路，增加 β-catenin 的入核，上调 TCF/LEF 转录因子活性 ^[50]。表明 AGK 可能是治疗 RCC 的潜在靶点。

1.3.1.14 CUL4B CUL4B 基因（Cullin 4B）在 ccRCC 中表达上调，而下调 CUL4B 可显著抑制 ccRCC 细胞的生长并诱导细胞凋亡。此外，CUL4B 敲除显著抑制了 ccRCC 细胞中 Bcl-2 等抗凋亡蛋白的表达， 沉默的 CUL4B 还诱导了细胞凋亡的重要指标聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）的裂解 ^[51]。提示靶向 CUL4B 将是一种潜在的 ccRCC 治疗策略。

1.3.1.15 NLR 家族含 CARD 结构域 5 NLR 家族含CARD 结构域 5（NLR family CARD domain containing 5，NLRC5）是新发现的 NLR 家族成员，在肝细胞癌中具有调节免疫应答、促进细胞增殖、迁移和侵袭的作用。NLRC5 表达增加也与 ccRCC 患者的晚期和不良预后相关。此外，NLRC5 在人 ccRCC 组织和细胞系中异常过表达。在裸鼠模型中，NLRC5 的缺失减弱了 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制了ccRCC 的生长；而过表达 NLRC5 可促进体外 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭 ^[52]。提示，NLRC5 可能是ccRCC 治疗的一个潜在靶点。

1.3.2 肾细胞癌治疗相关的 circRNA 靶点

Circ_0001368 在 RCC 细胞和肾细胞组织中的表达水平显著降低，提高 circ_0001368 的表达水平可以抑制 RCC 细胞的增殖和侵袭。Circ_0001368 可通过上调大肿瘤抑制因子 2（large tumor suppresser homolog 2，LATS2）的表达抑制 RCC 细胞的生长和侵袭^[53]。Circ_000926 在 RCC 组织和细胞系中高表达，下调 circ_000926 可抑制 RCC 细胞的生长、迁移和侵袭能力，抑制 EMT 和肿瘤生长^[54]。

1.3.3 肾细胞癌治疗相关的 lncRNA 靶点

lncRNA DARS 反义 RNA 1（lncRNA DARS antisense RNA 1，DARS-As1） 在 ccRCC 组织中上 调， DARS-As1 通过 miR-194-5p/DARS 信号在 ccRCC 中起促癌作用，沉默 DARS-AS1 可以抑制 ccRCC 细胞的增殖，促进细胞凋亡 ^[55]。lnc-TSI 在 ccRCC 细胞和组织中表达上调，负调控 TGF-β/Smads 信号介导的癌细胞 EMT 可促进肿瘤转移，过表达 lnc-TSI 抑制 ccRCC 细胞的侵袭和肿瘤转移 ^[56]。lncRNA NONHSAT 113026 表达水平在 RCC 组织中明显下调，与 RCC 患者的生存时间呈正相关。过表达NOAT113026 可降低细胞迁移、侵袭、增殖和集落形成的能力 ^[57]。lncRNA ZFAS1 高表达与 ccRCC 患者的不良预后和较短的总生存期呈正相关。敲低ZFAS1 基因可显著抑制 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭 ^[58]。lncRNA OTUD6B-AS1 在 ccRCC 组织样本中表达下调，与 ccRCC 患者的生存时间呈正相关。OTUD6B-AS1 过表达显著降低 ccRCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞的凋亡 ^[59]。lnc01426 在 ccRCC 组织和 ccRCC 细胞系中高表达，下调lnc01426 可促进 miR-423-5p 表达，进而抑制 ccRCC 细胞的增殖和迁移^[60]。

1.4  肝癌作用靶点

肝癌是病死率最高的肿瘤之一，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌起源于肝脏上皮或间叶组织，是中国高发的危害极大的恶性肿瘤；继发性肝癌称为肉瘤，与原发性肝癌相比，较为少见。肝癌还可被分为肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）、胆管上皮癌、混合性肝癌等类型。肝癌易复发和转移，手术治疗效果欠佳，也缺乏有效的治疗药物，迫切需要开发具有高效低毒的新型药物。

1.4.1 肝癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.4.1.1 染色质结合蛋白 6 CBX6 在 HCC 组织和HCC 细胞系中表达上调，与肝癌患者的肿瘤直径、血管侵袭、肿瘤分化、TNM 分期及转移显著相关。CBX6 促进肝癌细胞的增殖和 G1/S 期过渡，并增强肝癌细胞迁移、侵袭和 EMT 进展 ^[61]。CBX6 可能成为肝癌患者治疗的一个新的治疗靶点。

1.4.1.2 丝切蛋白磷酸酶 3  肝癌患者肿瘤组织中丝切蛋白磷酸酶 3（slingshot homolog 3，SSH3）的表达明显高于正常组织，高表达 SSH3 的患者病理分级更高，肿瘤体积更大。沉默 SSH3 后，显著抑制FGF1/FGFR 通路相关基因 FGF1（fibroblast growth factor 1）、FGFR1（fibroblast growth factor receptor 1） 和 FGFR2（fibroblast growth factor receptor 2）的蛋白水平，肝癌细胞增殖能力减弱，凋亡能力增强。过表达 FGF1 逆转了 SSH3 沉默对肝癌细胞增殖和凋亡的影响 ^[62]。SSH3 能够加速肝癌的恶性进展，可能成为肝癌治疗的新分子靶点。

1.4.1.3 甾体 5α- 还原酶 3 甾体 5α-还原酶 3（steroid 5 alpha-reductase，SRD5A3）是糖基化代谢和甾体激素形成的重要分子。SRD5A3 在 HCC 组织中上调，SRD5A3 高表达导致了HCC 患者生存期缩短， 而抑制SRD5A3 的表达可抑制肝癌细胞的生长^[63]。提示，SRD5A3 可能是 HCC 预后的潜在生物标志物和治疗靶点。

1.4.1.4 溶质载体家族 46 成员 3 溶质载体家族 46 成员 3（solute carrier family 46 member 3，SLC46A3）是 SLC46 家族的成员，在 HCC 组织中低表达。过表达 SLC46A3 可明显抑制 N-cadherin、Vimentin 等EMT 激活转录因子的表达，并在体内外均能降低索拉非尼耐药性，改善药物应答 ^[64]。SLC46A3 可作为HCC 潜在的预后标志物和治疗靶点。

1.4.1.5 分化抑制因子 1 分化抑制因子 1（inhibitor of differentiation 1，ID1）高表达可增强肝癌细胞转移能力和耐药能力。ID1 竞争性地与有丝分裂后期促进复合物（anaphase promoting complex，APC）/ 细胞周期体（cyclosome Cdh1，CCdh1）结合，CCdh1 负责泛素化介导的极光激酶 A（aurora kinase A，AURKA）蛋白降解，因此导致 AURKA 上调，增加的 AURKA 表达随后增强了 MYC 癌基因的转录水平，导致 MYC 致癌信号通路的扩增；ID1 的作用能被 AURKA 抑制剂 VX689 和 MYC 抑制剂 10058- F4 逆转 ^[65]。上述结果提示，ID1可能是一个潜在的HCC 治疗靶点。

1.4.1.6 ADAMTSL3 和 PTEN ADAMTSL3 和 PTEN 基因在 HCC 细胞中的表达水平低于正常肝细胞， ADAMTSL3 和 PTEN 低表达患者具有较差的总生存期和较差的预测无复发生存期；敲除 ADAMTSL3 或PTEN 基因均可促进肝癌细胞的增殖或转移^[66]。提示，ADAMTSL3 和 PTEN 可能是治疗肝癌的候选靶点。

1.4.1.7 溶血磷脂酸受体 6  溶血磷脂酸受体 6（lysophosphatidic acid receptor 6，LPAR6）是一种 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR），高表达 LPAR6 可促进肝癌细胞增殖；而核受体辅助激活因子 3（nuclear receptor coactivator 3，NCOA3）通过肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）信号级联转录抑制LPAR6 表达，发挥抗 HCC 细胞增殖作用 ^[67]。提示，LPAR6 可能成为肝癌治疗的生物标志物和新靶点。

1.4.1.8 pescadillo 核糖体生物发生因子 1 Pescadillo 核糖体生物发生因子 1（pescadillo ribosomal biogenesis factor 1，PES1）是一种参与胚胎发育、核糖体合成、DNA 复制和细胞周期进程的核蛋白。PES1在HCC 细胞中表达上调，与 HCC 细胞增殖、迁移和侵袭与预后不良相关。PES1 可能是一种新的诊断和预后生物标志物，也可能是肝癌治疗的一个有前景的靶点 ^[68]。

1.4.1.9 spindlin 1 Spindlin 1（SPIN1）在保持纺锤体组织和染色体稳定中发挥重要作用。SPIN1 在临床肝癌样本中高表达，并与肝癌的恶性程度呈正相关。SPIN1 在体内使小鼠肝癌组织细胞内三酰甘油（triglycerides，TG）、胆固醇升高^[69]，促进了肝癌的生长。SPIN1 可能成为治疗 HCC 的新靶点。

1.4.1.10 含TCP1亚基3的伴侣蛋白 含 TCP1亚基3 的伴侣蛋白（chaperonin containing TCP1 subunit 3，CCT3）与 Yes 相关蛋白（yes-associated protein，YAP）和转录因子 CP2（transcription factor CP2）相互作用，CCT3 在肝癌中高表达，与总生存率较差相关，抑制 CCT3 可抑制肝癌细胞的转化，CCT3 可能是肝癌潜在的治疗靶点和生物标志物 ^[70]。

1.4.1.11 核蛋白 1 核蛋白 1（nuclear protein-1， NUPR1）是一种在各种肿瘤中过表达的应激诱导蛋白，经三碘甲状腺原氨酸/甲状腺激素受体信号上调其表达水平。临床 HCC 标本中 NUPR1 表达升高与患者生存期减少有关，并且与血管侵袭和病理分期相关。NUPR1 通过直接与相应的启动子区域结合诱导血小板衍生生长因子 A（platelet derived growth factor subunit A，PDGFA）的转录，诱导内皮细胞血管生成，抑制 PDGFA 信号通路则可以破坏人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的血管生成 ^[71]。NUPR1 可能是肝癌潜在的治疗靶点。

1.4.1.12 原肌球调节蛋白 3  原肌球调节蛋白 3（tropomodulin 3，TMOD3）有助于恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。肝癌细胞和组织中 TMOD3 高表达， 抑制 TMOD3 基因表达可抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，TMOD3 基因的异位表达可促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。TMOD3 可通过 MAPK/ ERK 信号通路促进肝癌细胞的生长、侵袭和迁移， TMOD3 过表达与肝癌细胞形态改变及上皮和间质标志物表达改变有关，推测高表达 TMOD3 可促进肝癌细胞 EMT ^[72]。TMOD3 可能成为肝癌的候选生物标志物和治疗的潜在靶点。

1.4.1.13 肌小管蛋白相关蛋白 14 肌小管蛋白相关蛋白14（myotubularin related protein 14，MTMR14）是肌小管蛋白相关蛋白家族成员，MTMR14 在肝癌中过表达，与临床分期呈正相关。敲除 MTMR14 可抑制 HCC 细胞迁移、促进细胞凋亡；抑制 MTMR14 表达导致 N-cadherin 和 E-cadherin 下调，并促进 caspase12、caspase9 和 caspase3 的激活，抑制 MTMR14 是通过线粒体途径而非死亡受体途径诱发细胞凋亡 ^[73]。MTMR14 有望成为肝癌诊断和治疗靶点。

1.4.2 肝癌治疗相关的 miRNA 靶点

miRNA-1307-3p 在 HCC 中的表达明显高于邻近的非肿瘤组织，并且下调其靶标 DAB2 相互作用 蛋 白（DAB2 interacting protein，DAB2IP） 的mRNA 水平，miRNA-1307-3p 敲低可增加肝癌细胞中 DAB2IP 的水平，进而抑制 HCCLM3 细胞的增殖、迁移和侵袭 ^[74]。Has-circ0001955 可下调 miRNA- 145-5p 的表达水平，在 has-circ0001955/miRNA-145-5p/NRAS 轴中发挥促进肿瘤发展的作用 ^[75]。miRNA-519c-3p 在 HCC 中高表达，通过抑制 miRNA-519c-3p 靶向增加 BTG3 mRNA 表达，进而抑制肝癌的生长和转移 ^[76]。miRNA-515-5p 在 HCC 组织和细胞系中表达下调，与肿瘤组织包膜形成缺失和侵袭相关。过表达 miRNA-515-5p 可抑制肝癌细胞在体内外的迁移或微血管侵袭，而敲除 miRNA-515-5p 则有相反作用^[77]。miRNA-135b 在 HCC 组织和 HCC 细胞系中表达明显上调，与 HCC 患者的生存期呈负相关。miRNA-135 可促进肝癌细胞的增殖和迁移^[78]。Has-circ0091581 在肝癌组织中表达上调，has-circ0091581 过表达具有促进肝癌细胞体外增殖的作用，并与肝癌患者的肿瘤大小、无病生存期和总生存期相关 ^[79]。miRNA-149 是一种新型的肝脏肿瘤发生抑制因子。miRNA-149 基因缺失的小鼠更易产生急性肝损伤和肝癌，miRNA-149 过表达在体外显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移 ^[80]。miRNA-885-5p 在 HCC 组织和细胞系中表达下调，过表达 miRNA-885-5p 可显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡和体内肿瘤生长 ^[81]。circ100395 在癌性肝组织中表达降低。肝癌细胞中上调 circ100395 可抑制肝癌细胞增殖分化，诱导肝癌细胞凋亡，进而抑制 EMT 通路，降低迁移和侵袭能力，因而高表达 circ10039 的患者术后无病生存时间更长^[82]。

1.4.3 肝癌治疗相关的 lncRNA 靶点

HCC 组织中 lncRNA CASC11（cancer susceptibility candidate 11）表达上调，抑制 CASC11 表达可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和糖代谢，并促进肝癌细胞凋亡 ^[83]。lncRNA UBE2R2-AS1（lncRNA UBE2R2antisense RNA 1）在 HCC 组织和细胞系中表达升高，且与 HCC 患者的肿瘤大小、肿瘤数目、TNM 分期、生存期呈负相关。敲除 UBE2R2-AS1 可抑制肝癌的生长和转移^[84]。MFI2-AS1（MFI2 antisense RNA 1）在肝癌组织和细胞系中高表达，MFI2-AS1 的异位表达促进了肝癌细胞的增殖和转移，而敲除 MFI2- AS1 可抑制肝癌细胞的增殖和转移 ^[85]。HAND2-AS1（HAND2 antisense RNA 1）对于肝肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的激活增殖起促进作用。敲除小鼠肝细胞中的 HAND2-AS1 可损害 BMP 信号并抑制肝癌的发生^[86]。

1.5  食管鳞状细胞癌作用靶点

食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）具有较高的侵袭性和预后不良， 是东亚和东非地区食管癌的主要组织学亚型。手术治疗不仅造成患者机体组织的严重损伤，且存在较难解决术后扩散、复发、转移的问题。因此，开发具有高选择性的食管癌治疗药物仍是临床需要解决的重大关键问题。

1.5.1 食管鳞状细胞癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.5.1.1 泛素化酶 USP26 和 USP46 泛素特异性蛋白酶 26（ubiquitin specific peptidase，USP26）和 USP46在 ESCC 临床样本中过表达，其可上调 N-cadherin、Snail 和 Slug 等间质细胞标志物的表达，并介导Snail 的有效去泛素化使其稳定，并调节糖异生等生化过程，其过度表达可通过调节 EMT 进程促进肿瘤细胞的浸润和转移，因此，开发靶向 USP26 和USP46 的小分子抑制剂为抑制 ESCC 的转移提供可能方法^[87-88]。

1.5.1.2 促红细胞生成素产生肝细胞受体 A5 促红细胞生成素产生肝细胞受体 A5（EPH receptor A5， EphA5）是 Eph 受体家族成员，参与多种肿瘤的发生，调控肿瘤细胞迁移和侵袭能力。在 ESCC 组织和细胞系中，EphA5 蛋白和 mRNA 的表达水平显著高于正常食管上皮组织或细胞。EphA5 高表达有助于 ESCC 细胞的区域淋巴结转移。然而，在体内EphA5 敲低后通过激活 Wnt/β-catenin 信号转导途径诱导 ESCC 中 EMT 进程，明显增强 ESCC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力。体外和体内研究的结果似存在矛盾，EphA5 对 ESCC 其他信号通路的影响仍需进一步研究。但是可以确定 EphA5 在 ESCC 的迁移和侵袭中具有重要作用，EphA5 可为 ESCC 治疗提供潜在的靶点 ^[89]。

1.5.1.3 高迁移率族蛋白 B1  高迁移率族蛋白 B1（high mobility group box 1，HMGB1）在多种实体瘤中均高表达，并在 DNA 损伤修复、基因转录、细胞复制和细胞死亡等生物学行为中均起着重要作用。在 ESCC 组织中，HMGB1 的表达明显高于癌旁正常组织。在 ESCC 细胞系中敲低 HMGB1 可有效抑制经放射处理的 ESCC 细胞的增殖，削弱 DNA 损伤修复能力，减少自噬并增加凋亡率，即增加了细胞的放射敏感性，HMGB1 可作为 ESCC 治疗和降低放射抗性的潜在靶点 ^[90]。

1.5.1.4 Ras 相关的 C3 肉毒素底物 1 Ras 相关的 C3 肉毒素底物 1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1）是 RHO（rhodopsin）家族 GTPase 的成员， 其在 GTP 结合状态下激活后，在调节癌细胞转移、迁移、侵袭和骨架细胞重组等过程中发挥重要作用。RAC1 在 ESCC 组织样本中高表达，与肿瘤大小、淋巴结转移、患者预后不良呈正相关。RAC1 促进ESCC 细胞的增殖和迁移，并且介导 ESCC 细胞对顺铂的耐药性。RAC1 抑制剂可增强顺铂诱导的肿瘤细胞 G2/M 期周期停滞和凋亡。RAC1 可以通过抑制 AKT/FOXO3a 信号传导从而抑制 ESCC 细胞糖酵解。RAC1 有望成为治疗 ESCC 的靶点^[91]。

1.5.2 食管鳞状细胞癌治疗相关的 miRNA 靶点

miRNA-134 在 ESCC 组织中低表达。miRNA-134 靶向并下调丛状蛋白 A1（plexin A1，PLXNA1）表达，阻断 MAPK 信号通路，进而抑制 ESCC 细胞增殖，诱导 ESCC 细胞凋亡。过表达 miRNA-134 靶向 PLXNA1 还可以抑制 ESCC 细胞迁移和侵袭 ^[92]。miRNA-133a-3p 在 ESCC 组织和细胞中低表达，与 I 型胶原蛋白 α1（collagen type I alpha 1 chain，COL1A1）呈负相关。COL1A1 能够促进ESCC 增殖和侵袭并抑制细胞凋亡^[93]。周期蛋白 A2（cyclin-A2，CCNA2）是 miRNA-219-5p 的直接 下游靶标，miRNA-219-5p 可能通过直接靶向抑制CCNA2 表达进而抑制细胞增殖，并诱导 G2/M 期的细胞周期停滞 ^[94]。

1.5.3 食管鳞状细胞癌治疗相关的 lncRNA 靶点

lncRNA MNX1-AS1（MNX1 antisense RNA 1）在ESCC 组织中高表达，敲低 MNX1-AS1 可以显著抑制 ESCC 细胞增殖、迁移和侵袭能力。miRNA-34a 抑制剂可以作为竞争性内源性 RNA 抑制 MNX1-AS1 对 ESCC 细胞迁移的促进作用^[95]。ESCC 组织中lncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）与趋化因子配体 18（chemokine ligand 18，CCL18）的表达呈正相关，HOTAIR 可能充当竞争性内源 RNA 抑制miRNA-130a-5p，从而调节锌指E 盒结合蛋白-1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1） 促进 ESCC 细胞的侵袭和转移^[96]。lncRNA SNHG20（small nucleolar RNA host gene 20）在 ESCC 组织和细胞系中高表达，与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM 分期和肿瘤等级呈正相关。SNHG20 可以调节 ESCC 细胞中磷酸化毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白（phospho mutated in ataxia telangiectasia，p-ATM）、磷酸化 JAK 激酶 1/2（phospho-Janus kinase1/2，p-JAK1/2）和程序性细胞死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表达，促进 ESCC 的增殖和转移^[97]。

1.5.4 食管鳞状细胞癌治疗相关的 circRNA 靶点

circRNA-7 在 ESCC 组织和细胞中增加 NF-κB 抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase， IκBk）中催化亚基 IKKα 的磷酸化和 p65 表达，进而激活 miRNA-7/KLF4 和 NF-κB 信号促进 ESCC 细胞的迁移和侵袭 ^[98]。糖原合成酶激酶 3β 环状 RNA（circGSK3β）在 ESCG 组织中高表达，与癌症晚期临床分期和不良预后呈正相关。circGSK3β 通过与GSK3β 相互作用，抑制 GSK3β 活性进而促进 ESCC 细胞迁移和侵袭 ^[99]。Has-circ0006168 在 ESCC 组织中高表达，与淋巴结转移和 TNM 分期呈正相关。Has-circ0006168 可能是通过竞争性内源 RNA 抑制 miRNA-100 进而调节 mTOR 的表达，最终促进ESCC 细胞增殖、迁移和入侵 ^[100]。Has-circ0006948 在 ESCC 组织中高表达，与淋巴转移和预后不良呈正相关。Has-circ0006948 与靶向癌基因高迁移率族蛋白 A2（high mobility group AT-Hook 2，HMGA2） 中 3'UTR 的 miRNA-490-3p 结合以诱导 EMT ^[101]。Has-circ0000654 在体外调节 ESCC 细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡，是 miRNA-149-5p 的竞争性内源RNA。Has-circ0000654 过表达促进了 ESCC 进程。下调 circ0000654 可以显著抑制体内 ESCC 的生长和转移 ^[102]。VRK 丝氨酸/苏氨酸激酶 1 环状 RNA（circVRK1）在 ESCC 组织和细胞系中表达较低；circVRK1 抑制 miR-624-3p 的表达，进而抑制 miR- 624-3p 的直接靶标 PTEN 基因，PTEN 是 PI3K/AKT 信号通路的抑制剂，因此，circVRK1 过表达通过调节 miR-624-3p/PTEN 轴和 PI3K/AKT 信号通路抑制细胞的增殖、迁移和 EMT，并可逆转放射抵抗 ^[103]。circVRK1 对 ESCC 具有潜在的治疗价值。

1.6 宫颈癌作用靶点

宫颈癌（cervical cancer，CC）是最常见的女性癌症之一。由于CC筛查程序的实施，在降低发病率和死亡率方面已取得很大进步。但是对于转移性CC，彻底治愈仍存在挑战，且治疗后的后期副作用可能严重影响生活质量。因此，对于CC仍需寻找更加安全有效的治疗药物。

1.6.1 宫颈癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.6.1.1 肥胖相关蛋白 肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）在人 CC 组织样本中高表达。作为N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine， m6A）脱甲基酶，FTO 可调节转录因子 E2F1（E2F transcription factor 1）和 MYC 的转录活性，抑制FTO 的表达进而显著抑制E2F1 和MYC 的转录活性。在人 CC 细胞中过表达 FTO，可以促进 CC 细胞的增殖与迁移。因此，FTO 有望成为 CC 治疗的潜在药物靶点^[104]。

1.6.1.2 锌指 E 盒结合蛋白-1 锌指 E 盒结合蛋白-1（zinc finger E-box binding protein1，ZEB1）在缺氧CC 细胞中的高表达，与 CD163+ 肿瘤相关巨噬细胞的表达呈正相关。在低氧肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞的积累可加剧肿瘤的恶性发展。CC 细胞中低氧诱导的 ZEB1 激活 CCL8 的转录，再通过CCR2-NF-κB 途径招募巨噬细胞，并促进巨噬细胞的体外迁移。基于癌症基因组图谱数据分析显示， ZEB1 和 CCL8 是 CC 患者的独立预后因素^[105]。ZEB1 是潜在的 CC 治疗靶点。

1.6.1.3 甲状腺激素受体相互作用物 4 甲状腺激素受体相互作用物 4（thyroid hormone receptor interactor 4，TRIP4）在 CC 细胞和肿瘤组织中高表达。敲除TRIP4 可以显著抑制 CC 细胞的增殖和 EMT，并伴随 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 信号通路的失活。敲低TRIP4 还可抑制重组蛋白 A（recombination protein A，Rad51）和磷酸化组蛋白 H2AX（phospho-histone H2AX，p-H2AX）的表达，增加肿瘤细胞对辐射的敏感性。TRIP4 通过调节启动子 hTERT 的结合靶向hTERT 信号传导，促进肿瘤的发生，TRIP4 可能是CC 治疗的潜在靶点 ^[106]。

1.6.1.6 人干扰素诱导蛋白-16 在人乳头瘤病毒阳性 CC 细胞中，人干扰素诱导蛋白-16（interferon gamma inducible protein 16，IFI16）和程序性细胞死亡受体配体 1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD-L1）异常高表达。IFI16 激活 STING-TBK1 介导的免疫调节，随后激活 NF-κB 通路，与 PD-L1 启动子的近端区域相互作用以促进 PD-L1 表达，从而促进CC 的进展，提示 IFI16 可能是新型免疫治疗CC 的靶标 ^[107]。

1.6.1.5 锌指蛋白 42  锌指蛋白 42（zinc finger protein-42，ZFP42）也称 REX1，是多能干细胞中的多能性标志物。REX1 蛋白在 CC 组织中的表达远高于正常宫颈组织。REX1 与细胞因子信号转导抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling 1， SOCS1）启动子的 2 个特定区域结合，从而抑制SOCS1 的表达，进而激活 JAK2/STAT3 途径的活性，促进 CC 细胞转移，提示 REX1 是 CC 治疗的潜在作用靶点^[108]。

1.6.2 宫颈癌治疗相关的 lncRNA 靶点

lncRNA DANCR（differentiation antagonizing non-protein coding RNA）在CC 组织和细胞中高表达， DANCR 可以通过调节 Rho 相关卷曲形成蛋白激酶 l（rho associated coiled-coil containing protein kinase 1， ROCK1）的表达，促进 CC 细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT ^[109]。lncRNA SBF2-AS1（SBF2 antisense RNA 1）在 CC 组织中高表达。SBF2-AS1 高表达可以抑制miRNA-361-5p 的活性，导致 CC 细胞中叉头盒蛋白质 M1（forkhead box protein M1，FOXM1）的过度表 达，促进肿瘤细胞增殖^[110]。lncRNA SNHG12（small nucleolar RNA host gene 12）在 CC 细胞系（HeLa、SiHa、Caski、C4-1 和 C33A）中高表达，SNHG12 可以通过负调节 miRNA-125b 促进CC 细胞的增殖、迁移和侵袭 ^[111]；lncRNA CTS 作为 CC 细胞中 miRNA-505 的竞争性内源 RNA，可以通过 lncRNA CTS/miRNA-505/ZEB2 轴促进 CC 细胞的细胞迁移、侵袭和 TGF-β1 诱导的 EMT ^[112]。

1.6.3 宫颈癌治疗相关的 circRNA 靶点

has-circRNA_101996 可以通过 miRNA-8075 靶向 CC 细胞中的微管相关蛋白 TPX2，从而增强 CC 的增殖和侵袭，且与 CC 分期、肿瘤大小和淋巴结转移呈正相关 ^[113]。circ0067934 在CC 组织和细胞系中高表达。敲除 circ0067934 可以下调 miRNA-545 的表达，进而抑制体外 CC 细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭和 EMT ^[114]。has-circ0000515 在 CC 组织中过表 达，has-circ0000515 作为 miRNA-326 的竞争性内源 RNAs（competing endogenous RNAs， ceRNAs）可增加转录激活因子 ETS 样蛋白 1（ETS-like 1 transcription factor，Elk-1）表达，进而导致CC细胞增殖和侵袭性增强，抑制 CC 细胞的凋亡和自噬 ^[115]。circRNA AKT1（AKT serine/threonine kinase 1）在 CC 组织和细胞系中高表达，其通过竞争性结合 miRNA-942-5p，上调 AKT1 并促进 CC 进程，提示 circRNA AKT1 可能是CC治疗的新分子靶标 ^[116]。

1.7 胰腺癌作用靶点

胰腺癌（pancreas cancer，PC）是具有高度恶性、高发病率和高死亡率的肿瘤。由于PC 早期诊断困难， 且可能发生早期转移，切除手术作为治愈的首选方 法机会有限。另外，PC 对于药物治疗极易产生高耐药性，PC 在临床治疗中面临严峻的挑战。

1.7.1 胰腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.7.1.1 层黏连蛋白亚基β3 层黏连蛋白亚基β（3 laminin subunit beta-3，LAMB3）在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中高表达，抑制其表达可下调 EMT 相关蛋白 N-cadherin、vimentin、Snail 和 Slug，减少 PDAC 细胞增殖、侵袭和迁移。抑制LAMB3 还可显著降低 AKT 磷酸化水平并抑制 PI3K 的转录活性，从而降低其活化。在 PDAC 细胞中， LAMB3 可以通过 PI3K/AKT 轴促进 PDAC 细胞侵袭。LAMB3 有望成为治疗 PDAC 的新靶点 ^[117]。

1.7.1.2 骨桥蛋白 骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种磷酸化的糖蛋白，在 PC 中高表达。胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSC）是肿瘤微环境的关键组成部分，有助于肿瘤浸润、转移和形成耐药性。OPN 在缺氧诱导的活化 PSC 中分泌和高表达，并以活性氧（reactive oxygen species，ROS）依赖的方式存在。激活的 PSC 中 OPN 与 PC 细胞上的跨膜受体整联蛋白αvβ3 相互作用，上调 FOXM1 的表达进而诱导胰腺癌细胞（pancreatic cancer cell，PCC）的恶性表型。总之，OPN 通过以旁分泌方式激活整联蛋白αvβ3-AKT/Erk-FOXM1 级联来促进 PCC 的 EMT，OPN 可能是靶向肿瘤微环境治疗 PC 的靶点 ^[118]。

1.7.1.3 烷基化修复同源蛋白 5  烷基化修复同源蛋白 5（alkylation repair homolog protein 5，ALKBH5）作为一种去甲基化酶，过表达导致 PDAC 细胞对化疗敏感， 其高表达抑制 Wnt 抑制因子 1（Wnt inhibitory factor 1，WIF-1）mRNA 3'UTR 区 m6A 的修饰以促进其转录，进而调节 Wnt 信号传导。ALKBH5 通过抑制Wnt 信号传导抑制C-MYC 基因、细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）、MMP-2 和 MMP-9 的表达，减弱了 PDAC 细胞的增殖、迁移、侵袭、肿瘤发生和转移，提示 ALKBH5 可能成为治疗 PC 的靶点 ^[119]。

1.7.1.4 肝细胞核因子 1α 肝细胞核因子 1α（HNF1 Homeobox A，HNF1α）是已知可调节胰腺分化并维持内分泌胰腺稳态的转录因子，在 PC 组织中表达较低，与 PC 患者的总体生存期较短和不良预后相关。HNF1α可以通过直接结合癌症易感性候选物 2（cancer susceptibility candidate 2，CASC2）响应元件来促进 CASC2 表达，PTEN/AKT 信号传导参与了CASC2/HNF1α调控，进而调节 PC 细胞的增殖， HNF1α有望成为治疗PC发展的潜在靶点^[120]。

1.7.1.5 嘌呤能受体P2Y2  嘌呤能受体P2Y（2  purinergic receptor P2Y2，P2RY2）在 PDAC 组织中高表达，与PDAC 的不良预后有关。肿瘤微环境中细胞外 ATP 增加激活 P2RY2，进而激活 PI3K/AKT-mTOR 信号传导，导致 C-MYC 和 HIF1α 的表达升高，从而增强肿瘤细胞的糖酵解作用，促进肿瘤细胞的生长。P2RY2 可能是 PDAC 的潜在代谢治疗靶标^[121]。

1.7.2 胰腺癌治疗相关的 miRNA 靶点

骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）衍生的外泌体 microRNA-126-3p 通过下调解整合素金属蛋白酶 9（ADAM metallopeptidase domain 9，ADAM9）抑制了 PC 细胞的增殖、侵袭和转移， 并在体内外促进细胞凋亡 ^[122]。miRNA- 9-5p 在 PC 组织和细胞系中显著下调，miRNA-9-5p 的表达水平与肿瘤的分期和血管侵袭程度呈负相关。miRNA-9-5p 下调可以促进谷氨草酰乙转氨酶 1（glutamic- oxaloacetic transaminase 1，GOT1）mRNA 的表达水平从而促进 PC 细胞增殖、侵袭、谷氨酰胺代谢和维持氧化还原稳态 ^[123]。miRNA-137 的高表达可以增强 PC 细胞对阿霉素的敏感性。在 PC 细胞中，miRNA-137 能够通过抑制自噬相关蛋白 5 同源 物（autophagy related 5 homolog， ATG5）介导的自噬来提高 PC 细胞对化疗的敏感性，miRNA-137 有望成为 PC 的潜在治疗靶标^[124]。

1.7.3 胰腺癌治疗相关的 lncRNA 靶点

lncRNA SNHG7（small nucleolar RNA host gene 7）在 PC 组织和细胞系中均高表达，其高表达与预后不良有关。SNHG7 通过 miRNA-342-3p 来调节分化抑制剂 4（inhibitor of differentiation 4，ID4）的表达，进而促进 PC 细胞的增殖^[125]。同样，lncRNA SNHG16 在 PC 组织中高表达，SNHG16 可以通过miRNA-218-5p 直接调节 HMGB1 的表达水平，促进 TNM 分期、远处转移、肿瘤分化，进而促进 PC 进展^[126]。lncRNA 反义谷氨酰胺酶（glutaminase- antisense，GLS-AS）在PC组织中表达显著下调。促进 GLS-AS 表达可以在转录后水平上抑制谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）表达，损害 GLS 介导的代谢，可抑制 PC 细胞的增殖和侵袭^[127]。LINC01559（long intergenic non-protein coding RNA 1559）在 PC 组织中表达显著升高。LINC01559 通过 YAP 加速 PC 的发展，抑制 YAP 磷酸化可以抑制PC 细胞的增殖^[128]。

1.7.4 胰腺癌治疗相关的 circRNA 靶点

低密度脂蛋白受体 A 类结构域 3 环状 RNA（circ-low density lipoprotein receptor class A domain containing 3，circ-LDLRAD3）在 PC 组织和细胞系中高表达，circ-LDLRAD3 可以通过 miRNA-137-3p 调节多效性蛋白 PTN（pleiotrophin）的表达，进而抑制 PC 细胞的增殖、迁移和侵袭^[129]。

1.8 胃癌作用靶点

胃癌（gastric cancer，GC）起源于胃黏膜上皮， 是世界上第四大常见恶性肿瘤。GC 被认为是癌症相关死亡的第三大原因，在 70% 以上国家其死亡率高达 80%。近年来，GC 治疗取得很大进展，进一步探明 GC 发生发展的分子机制，对 GC 的靶向治疗具有重大意义，新型 GC 治疗靶点也逐渐被发现和研究。

1.8.1  胃癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.8.1.1 前列腺干细胞抗原 前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白，属于 Thy-1/Ly-6 家族。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARS） 是一种基因修饰受体，可将 T 细胞重定向至肿瘤细胞表面抗原。抗 PSCA 蛋白在细胞中以抗原依赖性上调，并增加 T 细胞杀伤相关因子的表达。PSCA 在体外表现出较强的抗肿瘤细胞毒作用，在体内 PSCA 瘤周注射成功地抑制了肿瘤的进展^[130]。PSCA 是治疗 GC 的一个有效的潜在靶点。

1.8.1.2 组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶 1 组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶 1（histone lysine specific demethylase 1，LSD1）参与细胞分化、EMT 和免疫应答等生理过程。敲除 LSD1 抑制细胞内 miRNA- 142-5p 的表达，可抑制 GC 细胞的迁移，进而导致miRNA-142-5p 的靶点 CD9 的表达上调^[131]。LSD1 可能成为 GC 细胞转移的一个潜在靶点。

1.8.1.3 驱动蛋白家族成员 3B 驱动蛋白家族成员3B（kinesin family member 3B，KIF3B）是一种微管运动蛋白，也是最普遍表达的驱动蛋白家族成员（kinesin family member，KIF）之一。KIF3B 参与多种肿瘤细胞过程，影响多种肿瘤的进展和转移。在 GC 组织中 KIF3B 高表达，其与肿瘤大小和不良预后显著相关。抑制 KIF3B 的表达则可以抑制 GC 细胞增殖能力^[132]。KIF3B 是治疗 GC 的一个有前途的治疗靶点。

1.8.1.4 组蛋白去乙酰化酶 9 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）是 对 GC 具有良好疗效的一类新型抗癌药物。大多数HDACIs 是非选择性的，毒副作用大。因此，有必要筛选在GC中起关键作用的 HDAC 家族成员作为治疗靶点，以减少毒副作用。HDAC9 在 GC 细胞中上调显著，敲除 HDAC9 基因可以抑制 GC 细胞生长，减少集落形成，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞 ^[133]。HDAC9 有望成为治疗GC的一个有前途的作用靶点。

1.8.1.5 重组人非转移性黑色素瘤糖蛋白B 重组人非转移性黑色素瘤糖蛋白 B（recombinant human glycoprotein non-metastatic melanoma protein B， GPNMB）是一种 I 型膜糖蛋白，参与炎症、细胞分化和恶性肿瘤的进展。在 GC 组织中，具有较高的表达水平。敲除 GPNMB 基因可以抑制 GC 细胞的增殖和迁移。GPNMB 可能通过 PI3K/AKT/CCL4 信号轴招募免疫抑制细胞，促进免疫细胞耗竭，从而增强 GC 的免疫抑制能力^[134]。GPNMB 可能成为治疗 GC 的一个有希望的靶点。

1.8.1.6 SHC SH2 结构域结合蛋白 1 SHC SH2 结构域结合蛋白 1（SHC SH2 domain-binding protein 1， SHCBP1）是一种重要的细胞内信号转导蛋白，可介导 RAS、PI3K/AKT 等多种信号转导途径，具有调节细胞周期、促进细胞迁移和侵袭的作用。SHCBP1 在 GC 组织和 GC 细胞系 MGC-803、SGC-7901 中高表达，抑制 SHCBP1 的表达可显著抑制GC 细胞的增殖。SHCBP1 通过调节 CDK4-cyclinD1 级联通路促进细胞周期进程，抑制 caspase-3、caspase-PARP 依赖的凋亡通路^[135]。SHCBP1 可能是GC 的靶向治疗新靶点。

1.8.1.7 Ⅻ型胶原 α1 链Ⅻ型胶原α1 链（collagen type Ⅻ α1 chain，COL12A1） 失调存在于多种癌症类型，可能与肿瘤的进展有关。在 GC 组织中COL12A1 的表达明显上调，其表达升高与肿瘤侵袭、转移和临床分期呈正相关^[136]。COL12A1 可能成为GC 靶向治疗的候选基因。

1.8.1.8 Beclin 1 Beclin 1 由Becn1 编码，在肿瘤发生、细胞凋亡和自噬等过程中发挥重要作用。过表达Becn1 可抑制 GC 细胞的增殖、糖代谢、迁移和侵袭，而敲除 Becn1 基因则产生相反的作用。Beclin 1 通过抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡而抑制肿瘤生长，其与 MAPK、VEGF、JAK、STAT、趋化因子、p53、溶酶体、过氧化体和泛素介导的蛋白降解等多个信号通路相关^[137]。Beclin 1 可能成为 GC 基因治疗的潜在靶点。

1.8.2 胃癌治疗相关 miRNA 靶点

在 GC 患者血清中，miRNA-374a-5p 表达水平显著升高。miRNA-374a-5p 过表达可以促进 GC 耐药，而 miRNA-374a-5p 基因敲除抑制 GC 耐药^[138]。miRNA-7 在GC组织中低表达，miRNA-7 通过减少p65 和p-p65 的表达，抑制NF-κB 的转录活性及其下游转移相关分子mRNA的表达，减少血管生成、淋巴管生成和炎症细胞浸润，对GC的肺、肝转移具有治疗作用^[139]。

1.8.3 胃癌治疗相关 circRNA 靶点

circ-CYFIP2（cytoplasmic FMR1 interacting protein 2）在 GC 组织和细胞系中显著上调，其通过circCYFIP2-miRNA-1205-E2F1 轴增强 GC 细胞的增殖和侵袭能力，促进 GC 的进展^[140]。circ-NOTCH1（notch receptor 1）和 Apelin 在 GC 细胞和组织中高表达，circ-NOTCH1 可通过抑制 miRNA-637 的转录活性，上调其靶基因 Apelin 的表达，促进 GC 细胞增殖和侵袭，并减少凋亡^[141]。

1.9  乳腺癌作用靶点

乳腺癌（breast cancer，BC）是女性恶性肿瘤的主要种类，是女性癌症相关死亡的第二大原因。多癌基因、抑癌基因、性激素及其受体参与 BC 的发生发展。BC 是一种异质性肿瘤，BC 不同的亚型具有不同的生物学行为和临床病理特征，可导致明显不同的预后，其可分为 4 种主要的分子亚型：管腔A（Luma）、管腔B（Lumb）、三阴性基底样型和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）型。

1.9.1 乳腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.9.1.1 B7 家族成员H3 蛋白 B7 家族成员H3 蛋白（B7 homolog 3，B7-H3）又称 CD276，是 B7 超家族的一种免疫检查点分子。B7-H3 在三阴性乳腺癌（triple- negative breast cancer，TNBC）患者的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）中特异性富集，并与患者预后不良密切相关。高表达 B7-H3 的 TAMs 通过刺激细胞外基质重建和肿瘤血管生成， 发挥促转移和免疫抑制作用，从而促进肿瘤细胞的转移，抑制肿瘤微环境中T 细胞的浸润^[142]。B7-H3 可能成为 TNBC 治疗的一个有前途的靶点。

1.9.1.2 肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ和肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ 肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ（carnitine palmitoyl transferase Ⅰ，CPT1）和 CPT2 是线粒体脂肪酸运输的限速酶， CPT1A/CPT2 在复发的BC 中表达增强，且与BC 患者的预后不良相关。CPT1A/CPT2 基因缺失阻断脂肪酸氧化，可抑制辐射诱导的 ERK 激活，以及抑制红细胞的侵袭性生长和辐射抗性^[143]。CPT1A/CPT2 是拮抗肿瘤放射治疗耐受的潜在靶点。

1.9.1.3 雌激素受体 α36 获得性他莫昔芬耐药是 BC 治疗成功的主要障碍之一，在他莫昔芬耐药细胞亚系（MCF-7/TAM）细胞中，雌激素受体 α36（estrogen receptor alpha-36，ERα36）和表皮生长因子受体 36（epidermal growth factor receptor 36，EGFR36）表达显著增强，BC 细胞的体外增殖和迁移能力显著增强，体内肿瘤生长能力显著增强。下调 ERα36 的表达可下调 EGFR mRNA 的表达，阻断 EGFR/ERK 信号转导通路，从而抑制 MCF-7/TAM3 细胞的体外增殖、迁移和体内肿瘤生长能力^[144]。ERα36 可能成为治疗他莫昔芬耐药 BC 的候选靶点。

1.9.1.4 造血细胞激酶 造血细胞激酶（hematopoietic cell kinase，HCK）属于 SRC 家族的非受体蛋白酪氨酸激酶。BC 组织比非癌组织具有更多的 HCK mRNA 转录本。HCK 参与免疫应答调节信号通路、细胞生长和维持，以及 EMT、PI3K/AKT 信号通路和局部黏附等 ^[145]。HCK 可能是BC 新的治疗靶点。

1.9.1.5 驱动蛋白家族成员 11  驱动蛋白家族成员 11（kinesin family member 11，KIF11）是一种正端定向的驱动蛋白，对于中期双极纺锤体的形成必不可少。KIF11 mRNA 的高水平和 miRNA-30a 的低水平与 BC 患者的生存不良显著相关。miRNA-30a 能与KIF11 特异性结合，抑制 KIF11 在 BC 中的表达， KIF11 的下调显著抑制BC ^[146]。KIF11 是BC 的潜在治疗靶点。

1.9.1.6 磷酸二酯酶 3A 磷酸二酯酶 3A（phospho- diesterase 3A，PDE3A）是与炎症相关的干细胞基因， 该基因在 BC 中高表达。PDE3A 通过抑制 cAMP/ PKA，促进干细胞标志物八聚体结合转录因子 4（octamer binding transcription factor 4，OCT4）的表达，诱导激活 NF-κB 信号通路。PDE3A 还促进了含卷曲螺旋域蛋白 88A 基因（coiled-coil domain containing 88A，CCDC88A）从胞浆到细胞核的移位，从而促进了 BC 的侵袭-转移级联反应。总之， PDE3A 高表达使 BC 患者更容易发生转移 ^[147]。PDE3A 是治疗晚期 BC 的潜在靶点。

1.9.1.7 妊娠特异性糖蛋白 9 妊娠特异性糖蛋白 9（pregnancy-specific glycoprotein 9，PSG9）是哺乳动物维持正常妊娠所必需的胎盘糖蛋白。PSG9 在BC 患者的肿瘤组织和血浆标本中的表达水平升高， 并与不良预后相关。PSG9 能促进体外 BC 细胞的增殖、迁移和侵袭，在体内促进肿瘤生长和 BC 细胞在肺部定植。TGF-β1 促进 Smad3 和 Smad4 在含有2 个可能的 Smad 结合元件的妊娠特异性 β-1 糖蛋白9（pregnancy specific beta-1-glycoprotein 9，PSG9）启动子区域上的富集，在转录水平上激活 PSG9 的表达，PSG9 参与了 TGF-β1 诱导的 EMT 与 BC 细胞的迁移和侵袭 ^[148]。PSG9 可能成为 BC 新的治疗靶点。

1.9.1.8 SHC SH2 结构域结合蛋白 1 BC 组织中 SHC SH2 结构域结合蛋白 1（SHC SH2-domain binding protein 1，SHCBP1）的 mRNA 水平明显高于正常组织样本，不同分子亚型的 BC 患者中 SHCBP1 的表达水平不同。SHCBP1 和CDC45 mRNA 表达水平之间呈正相关，并可能与驱动蛋白家族成员 23（kinesin family member 23，KIF23）等 10 种蛋白相互作用^[149]。SHCBP1 是一种有前景的潜在治疗靶点。

1.9.1.9 瞬时受体电位 7 二价阳离子选择性通道瞬时受体电位 7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）通道可影响某些类型肿瘤细胞的增殖，如TRPM 抑制剂抑制了表达 TRPM7 的 BC 细胞的活力。TRPM7 抑制剂 2-氨基乙基二苯硼酸酯对过表达 TRPM7 的人胚肾 HEK293 细胞活力的抑制作用是通过阻断细胞周期来实现的，可使细胞周期阻滞在 S 期 ^[150]。TRPM7 调节BC的细胞周期，是一个潜在的治疗BC的靶点。

1.9.1.10 ZW10 结合因子 ZW10 结合因子（ZW10 binding factor，ZWINT）在多种人类癌症中表达上调，并预示着较差的生存率。与正常组织和癌旁组织相比，BC 组织中 ZWINT 表达明显上调。ZWINT 可通过细胞周期调节促进 BC 增殖，特别是通过影响参与 G1 期和 G1/S 期转换的一些关键细胞周期调节因子的表达来促进 BC 细胞的增殖。研究显示，miRNA-204 是一个直接靶向 ZWINT 3'-UTR 特定位点的抑癌 microRNA^[151]。ZWINT 是一种很有前景的BC 潜在治疗靶点。

1.9.2 乳腺癌治疗相关的 miRNA 靶点

miRNA-891a-5p 对 T47D 和 MCF7 细胞的增殖和迁移均有抑制作用，miRNA-891a-5p 可以通过抑制 A 去整合素和金属蛋白酶结构域包含蛋白 10（A disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10，ADAM10）的表达，从而抑制 BC 细胞的增殖和迁移^[152]。

1.9.3 乳腺癌治疗相关的 lncRNA 靶点

Linc00839 在化疗耐药的 BC 细胞和组织中上调，与 BC 不良预后相关。Linc00839 过表达增加 MYC 和 RNA 结合蛋白 Lin28b 的表达，并激活PI3K/AKT 信号通路，从而促进 BC 的增殖和化疗耐药，敲除 Linc00839 基因能够促进 BC 细胞对紫杉醇增敏，并显著抑制细胞的增殖、侵袭和迁移^[153]。

1.10 肺癌作用靶点

肺癌（lung cancer，LC）可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。SCLC 是一种低分化的神经内分泌肿瘤，占所有 LC 病例的10%~15%。SCLC 的主要特征包括肿瘤快速生长， 早期转移性传播倾向和高基因组不稳定性，这些特征使 SCLC 成为最具侵袭性的肺恶性肿瘤。NSCLC 包括大细胞癌、肺鳞状细胞癌和肺腺癌，它们占所有 LC 的近 85%。

1.10.1 肺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.10.1.1 β1，3-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶-3 β1，3-N- 乙酰氨基葡萄糖转移酶-3（1，3-N-acetylglucosamin yltransferase 3，B3GNT3）属于 β3GlcNAcT 家族。B3GNT3 在LC 组织中高表达，B3GNT3 基因敲除可抑制LC 细胞的生长和侵袭。在异种移植瘤模型中，B3GNT3 基因敲除可抑制LC 的生长。通过直接靶向B3GNT3 3'-UTR 证 实，miRNA-149-5p 对 B3GNT3 基因的表达具有负调控作用，过表达 miRNA149-5p 可拮抗 B3GNT3 的体外致瘤作用^[154]。B3GNT3 可能是 LC 的潜在治疗靶点。

1.10.1.2 细胞周期蛋白依赖性激酶 1 细胞周期蛋白依赖性激酶 1（cyclin dependent kinase 1，CDK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶参与调节细胞周期。CDK1 是唯一必需的 CDK，能够促进 G2/M 和 G1/S 转变，以及 G1 进程。CDK1 驱动恶性肿瘤细胞无限制增殖的过程。CDK1 在肺腺癌和肺鳞癌组织中的表达均高于正常肺组织。在 LC 患者中，CDK1 表达上调与总体生存率低、一级进展低和进展后生存率低有关^[155]。CDK1 有望成为治疗 LC 的靶点。

1.10.1.3 3δ 样配体 3 δ 样配体 3（delta like canonical notch ligand 3，DLL3）是存在于 Notch 信号通路的一种抑制性配体，以及肿瘤高度选择性蛋白。Notch 通路在 SCLC 中发挥抑癌作用。DLL3 对 SCLC 细胞的增殖具有促进作用。80% 以上的 SCLC 均发现DLL3蛋白的表达，该蛋白能反馈调节 Notch 信号通路，进而促进肿瘤细胞不断复制致使其不受限制地生长 ^[156]。DLL3 可能是治疗 SCLC 的潜在靶点。

1.10.1.4  二氢罗酸脱氢酶 SCLC 细胞对嘧啶生物合成途径的敏感性较强，二氢罗酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是该途径中的一个关键酶，抑制 DHODH 可以降低 SCLC 细胞的体外活性，并强烈抑制人源性肿瘤异种移植模型和自体小鼠模型中的 SCLC 肿瘤生长 ^[157]。DHODH 可能是治疗 SCLC 的潜在靶点。

1.10.1.5 嘌呤能 P2X7 受体 嘌呤能 P2X7受体（purinergic P2X7 receptor，P2X7R）是以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）为配体的门控离子通道。活化的 P2X7R 广泛表达于多种免疫细胞和组织中，参与调节肿瘤细胞生长、刺激细胞增殖或诱导细胞凋亡等。P2X7R 通过激活多种细胞内信号通路（如 JNK、HMGB1、EMT 等）来调节 LC 细胞的功能，如促进细胞的存活、生长、侵袭、转移，并导致患者的不良预后 ^[158]。P2X7R 有望成为治疗LC 的潜在靶点。

1.10.1.6 凝血酶 肿瘤细胞通过 EMT 转化为内皮细 胞，其特征是血管生成拟 态（vasculogenic mimicry，VM）。VM 不仅可加速肿瘤的发展，而且增加药物诱导的耐药性。凝血酶是凝血系统的关键酶，可能促进肿瘤的发展。凝血酶通过 PAR-1（vorapaxar-1）介导的 NF-κB 信号通路诱导 VM 的形成。新型凝血酶抑制剂 r-水蛭素和直接凝血酶抑制物肽（direct thrombin inhibitor peptide，DTIP）可抑制皮下肿瘤中 VM 的形成和自发转移^[159]。凝血酶可作为 LC 治疗的潜在靶点。

1.10.1.6 ZW10 结合因子 ZW10 结合因子（ZWINT）基因敲除可抑制 NCI H226 和 A549 细胞的增殖，也可抑制 LC 细胞迁移、侵袭、凋亡和集落形成。ZWINT 基因敲除后肿瘤体积减小，而 ZWINT 可能参与调控 P53 和 PI3K 信号通路^[160]。ZWINT 可能成为 LC 治疗的新靶点。

1.10.1.7 β-Klotho β-Klotho 在 NSCLC 患者血清中浓度明显低于正常人，与淋巴结转移、总生存期和无进展生存期呈负相关。过表达β-Klotho 或增加外源性 β-Klotho 使 ERK1/2、AKT 和 STAT3 信号失活， 抑制 NSCLC 细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡，使细胞周期阻滞于 G1 期和 S 期^[161]。Β-Klotho 是治疗 NSCLC 的潜在新靶点。

1.10.1.8 肺癌治疗相关的 miRNA 靶点  miRNA-138 和 miRNA-193 均抑制细胞增殖、细胞周期进程以及细胞的迁移和侵袭。lncRNA- UCA1（long non-coding RNA-urothelial carcinoma associated 1）作为 miRNA-138 和 miRNA-193 共同靶点调控CDK6 的表达，可以逆转 LC 细胞的增殖、迁移和侵袭^[162]。miRNA-335-5p 是一种肿瘤抑制因子，在肿瘤组织中表达下调。ROCK1 是 miRNA- 335-5p 的关键下游效应因子。miRNA-335-5p 可作为肿瘤抑制因子通过下调 ROCK1 的表达发挥调节细胞增殖和细胞周期进程的关键作用^[163]。circ- FOXM1 在NSCLC 组织中过表达，且与淋巴结浸润、TNM 分期高及预后不良密切相关。miRNA-1304-5P 是 circ-FOXM1 的直接靶点，下调表达 circ-FOXM1 可显著降低 miRNA-1304-5P 的表达，并抑制 NSCLC 细胞的生长、迁移和侵袭，而异位表达 circ-FOXM1 则显著促进 NSCLC 细胞的生长、迁移和侵袭 ^[164]。

1.10.2 肺癌治疗相关的 lncRNA 靶点

GATA2-AS1 RNA 在 GATA2 启动子区域与GATA1 蛋白相互作用，抑制其转录，从而抑制NSCLC 细胞的增殖^[165]。lncRNA NEAT1 在 LC 细胞系中表达明显升高，敲除 NEAT1可以通过miRNA-204/NUAK1 轴抑制 LC 的生长、迁移和侵袭^[166]。

（未完待续）