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[转载]首个我国药物性肝损伤相关不良反应调查报告出炉
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资料来源：药学学报 2022-07-13 11:37
药物性肝损伤（DILI）是临床上最常见的严重药物不良反应（ADR）之一，也是导致新药研发失败，上市药品撤市或采取风险警示、修订说明书等监管措施的主要原因之一。尽管药物上市前已开展过较系统的安全性评价，但由于临床试验纳入标准严格、样本量小、观察时间和指标有限等原因，药物性肝损伤特别是偶发的特异质型或间接型肝损伤往往难以发现。令人欣慰的是，国家高度重视人民用药安全，建成了覆盖全国的药品不良反应监测网络，为保障我国公众用药安全、促进医药产业健康发展提供了有力的基础数据支撑。2021年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》196.2万份，全国98.0%的县级地区报告了药品不良反应/事件。1999年至2021年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》1883万份。
为了解我国药物性肝损伤相关不良反应（DILI-related ADR）的发生特点和规律，为我国DILI防控及药品安全科学监管提供数据支撑，在重大新药创制科技重大专项等课题支持下，解放军总医院第五医学中心、首都医科大学等单位与国家药品不良反应监测中心合作，利用信息技术构建数据字典，实现数据标准化及智能匹配校对，结合WHO-UMC ADR因果关系评价结果，从2012~2016年600余万份ADR数据中筛选出了DILI-related ADR报告94593份，建立了国际最大的DILI-related ADR专业数据库，首次开展并完成了中国大陆DILI-related ADR调查，基本摸清了我国DILI-related ADR“家底”，主要研究结果如下：
1. 我国药物性肝损伤相关不良反应的总体流行趋势
调查分析显示，2012~2016年DILI-related ADR上报数呈现快速增长的态势，5年间增长了62%。同时新发现近400种药品具有潜在的肝损伤风险。这一方面提示我国日趋完善的药品不良反应监测体系有助于发现和收集DILI等药品安全风险信号；另一方面提示随着人民健康医疗需求和临床用药数量的增长，导致DILI发生的风险也在不断增加。
2. 我国药物性肝损伤相关不良反应的人口学特点
调查分析显示，在2012~2016年DILI-related ADR报告中，按性别计算，男性人群占比约60%，女性人群占比约40%。按年龄计算，18岁以下人群占5.32%，18~39岁人群占28.63%，40~59岁人群占38.00%，60岁以上人群占28.06%，这与国内外文献报道的DILI年龄构成比基本一致，似乎中青年是DILI的高危人群。但经全人群人口校正后发现，不同年龄人群的DILI-related ADR报告数与年龄之间呈明显的正相关，即人群年龄越大，报告数越高，尤以老年人群为甚，这主要可能与老年人的肝脏代谢解毒能力下降有很大关系。本研究“改写”了国际DILI发生风险的年龄构成比，提示老年、男性是发生DILI的独立风险因素，从人口学角度为防控DILI发生风险提供了重要依据。
3. 我国药物性肝损伤相关不良反应的药物构成特点
调查分析显示，在2012~2016年DILI-related ADR报告中，化学药占94.5%，中草药占4.5%，生物药占0.8%，其他占0.2%；DILI-related ADR报告频次前50名的怀疑药物均为化学药和生物药。在化学药中，抗生素、心血管药物、抗肿瘤药位居前三位，其中抗生素以抗结核药为主，抗结核药的DILI-related ADR以欠发达地区为主。
调查分析提示，中草药不是我国DILI的主要原因，对中草药肝损伤问题的严重性，不要夸大，但也不要小视。中草药DILI-related ADR报告虽然占比很低，且DILI-related ADR报告频次前50名可疑损肝药物中没有中草药品种，但疑有肝损伤的中草药及相关制剂品种多而分散，且绝大多数在药品说明书没有肝损伤相关警示，还有的患者只是为了养生保健服用某些中草药产品而发生了DILI，其风险获益比是不合理的；而化学药DILI-related ADR占比虽然接近95%，但绝大多数在药品说明书中均有警示，且风险获益比是较明确的。此外，中草药肝损伤问题，不仅影响公众用药安全，而且影响中医药事业和产业健康发展。因此，从风险可预测性及风险影响面看，中草药肝损伤防控难度和挑战更甚于化学药。
另值得一提的是，本文调查发现中草药在我国DILI-related ADR中的占比为4.5%，而茅益民教授等报道中草药和保健食品在中国大陆DILI中的占比为26.81%，二者看上去相去甚远，其主要原因可能是前者以DILI-related ADR报告计算，后者是以符合临床诊断标准的DILI病例计算。因此，中草药肝损伤风险防控应当关口前移，实现早发现、早诊断、早干预，最大限度地减少DILI-related ADR向DILI的发展。
4. 我国不同社会发展地区药物性相关不良反应的药物构成特点
根据国际通用的社会人口发展指数（socio-demographic index, SDI）五级分层，我国涉及中低、中、中高三个层级，SDI低层级地区抗生素占比高，SDI高层级地区心血管药和抗肿瘤药占比高。提示不同社会发展程度的地区防控DILI的侧重点应有所不同，这为我国加强药品安全监管、指导药源性损害精准防控提供了重要参考。
该论文已在线发表于Acta Pharmaceutica Sinica B。解放军总医院第五医学中心肖小河教授和国家药品不良反应监测中心沈传勇主任为共同通讯作者，首都医科大学中医药学院王伽伯教授、国家药品不良反应监测中心宋海波主任药师和解放军总医院第五医学中心&北京中医药大学博士生葛斐林为共同第一作者。
Landscape of DILI-related adverse drug reaction in China Mainland
Acta Pharma Sin B 2022. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.04.019
Jiabo Wang, Haibo Song, Feilin Ge, Peng Xiong, Jing Jing, Tingting He, Yuming Guo, Zhuo Shi, Chao Zhou, Zixin Han, Yanzhong Han, Ming Niu, Zhaofang Bai, Guangbin Luo, Chuanyong Shen*, Xiaohe Xiao*
作者简介
肖小河：解放军总医院第五医学中心肝病医学部学术主任，全军中医药研究所所长，研究员。获得首批全军科技创新领军人才、国家中医药领军人才计划“岐黄学者”、国家杰出青年科学基金获得者等荣誉称号。主要从事临床中药学与安全用药研究。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖3项。领衔制定国际国内指南标准6部。获国家新药证书和临床批文4个。获国际和中国发明专利授权40项。以第一和通讯作者在Hepatology、科学通报等国内外权威刊物发表论文300余篇。
沈传勇：理学博士，副教授。现任国家药品不良反应监测中心主任，国家药监局药物警戒研究与评价重点实验室主任，《中国药物警戒》杂志主编，中国药学会药物警戒专委会主任委员等职。先后从事医学教育、卫生管理、药品检查、药品不良反应监测评价及药物警戒等工作。主持省部级课题4项，发表学术论文20余篇，主编副主编专著5部，申请发明专利1项，取得软件著作权2项，获省部级科技进步一等奖1项。
王伽伯：首都医科大学中医药学院院长，教授。国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、北京市杰出青年基金获得者。主要从事中药药理与毒理学研究，在肝病、毒理或药理学权威刊物如Hepatology、Archives of Toxicology、Pharmacological Research等发表论文80余篇。以第一发明人获得发明专利授权10项（含美国专利1项）。获国家科技进步二等奖（2011-3）1项，省部级一等奖2项（2010-3，2020-2）。设计研制国内外首个药物安全用药知识共享共创平台——“安全药问”。
宋海波：国家药品不良反应监测中心中药部副部长，主任药师，兼任中国毒理学会常务理事及临床毒理专委会主任委员、国际医学科学组织理事会DILI-WG专家等。主要从事药品安全性评价研究，主持或参与省部级课题10余项，获科技进步奖5项，主编副主编专著2部，申请发明专利12项，授权3项，取得软件著作权2项。
葛斐林：北京中医药大学&解放军总医院第五医学中心在读博士研究生。主要从事临床中药学与安全用药研究。以第一作者（含共一）发表论文13篇，其中SCI论文5篇（中科院Q1 2篇），中文核心论文8篇，参与多项国家和军队重要课题研究。
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