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察同求异:邪毒致肝络瘀阻证的研究思路

已有 872 次阅读 2022-6-26 17:01 |个人分类:肝病手记|系统分类:论文交流

资料来源:聂广,张赤志,唐智敏. 察同求异:邪毒致肝络瘀阻证的研究思路. 中西医结合肝病杂志,2007,17(6):321-325

多年来,我们采用“察同”的思维路径开展肝络瘀阻证及其剔毒通络治法的研究,后来又以“求异”来推动研究的深入。兹论述如下。

从肝病血瘀证到肝络瘀阻证

1.1 肝病血瘀证的定义与诊断  在最初开展脏象肝病研究的时候,我们借助祖国医学“异病同证”的理论原则,注意到“血瘀证”贯穿了现代肝脏的所有疾病,是各种肝脏疾病发生、发展和演变的基本病机[1~4]。随着这一认识的逐渐形成,于20世纪 90年代初开始了“肝病血瘀证”的临床检测指标研究。同时,根据祖国医学有关“瘀血”的概念探讨了“肝病血瘀证”的定义和诊断标准。

祖国医学认为,肝为风木之脏,主疏泄,调节全身气机,具有藏血和调节血量的功能,是维持血液在经脉中正常运行的重要脏器。在各种病因作用下,常可导致肝郁气滞、血行不畅、血脉瘀阻,形成肝病血瘀证。正如叶天士所说:“初病在气,久病入血”“大凡经主气,络主血,久病血瘀”。从临床表现看,胁肋胀痛或刺痛、固定不移,或胁下有癥块,推之不移或有触痛,面部晦暗或有蟹爪纹理、朱砂掌、蜘蛛痣、腹壁脉络怒张,衄血或皮下出血,舌质瘀紫、舌下络脉迂曲,脉迟涩或结代等为其主要证候。从实验检测看,肝病血瘀证除了具有血瘀证的一些共同特征外,尚具有其独特的一面:肝病血瘀证的组织病理学改变主要表现在炎症活动度、肝纤维化、假小叶形成、异性肝细胞增生和癌结节形成等。肝病血瘀证的肝功能慢性损害表现突出,与纤维化指标、门静脉高压引起的改变密切相关,肝病血瘀证不仅存在着全身血流动力学和血液流变学异常,肝脏局部的血液循环障碍也十分明显,肝病血瘀证与病毒标志物密切相关。基于以上各点,我们归纳出肝病血瘀证的基本内涵:肝病血瘀证主要是邪毒内侵、正邪交争所导致的肝内气血凝滞、络脉瘀阻所引起的一系列组织病理学、病理生理学改变,以及相应的证候表现。

现代医学的慢性肝病包括中医的黄疸、胁痛、积聚、臌胀等,血瘀是这些疾病的主要病机:①关于黄疸,《张氏医通》云:“诸病虽多湿热,然经脉血瘀,无不瘀血阻滞也”;朱丹溪云:“血受湿热,久必凝浊”。②关于胁痛, 《灵枢·五邪篇》曰:“邪在肝则两胁中痛,……恶血在内”;《丹溪心法·病痛篇》曰:“胁痛,有死血,按之益甚也”。③关于积聚、臌胀,《灵枢·邪气脏腑病形篇》云:“肝脉微急,为肥气在胁下若复杯,肝瘀血日久,痞块渐大,脉络瘀阻,隧道壅塞不通,水湿停聚于内,腹部胀大如鼓,甚至青筋显露,形成臌胀”;《医林改错》云:“肚大青筋,始终是血瘀为患”。

根据全国活血化瘀研究学术会议制定的血瘀证诊断标准及《中医证候鉴别诊断学 》所描述的肝病血瘀证候,我们拟定了肝病血瘀证的主要临床表现:①肝区或两胁疼痛(隐痛或刺痛);②肝脾肿大或有压痛;③毛细血管扩张、肝掌、蜘蛛痣(红丝赤缕);④腹壁静脉曲张、食道或胃底静脉曲张;⑤经常齿衄、鼻衄;⑥皮肤粘膜瘀点、瘀斑;⑦呕血、黑便、腹水;⑧肝病面容,肌肤甲错;⑨舌质紫暗或舌上瘀点、舌下脉络迂曲;⑩脉涩或结代无脉。具有以上项目中 3项者可诊为肝病血瘀证。

1.2  肝血瘀阻证的替代与考虑  在进一步的研究中,我们发现“肝病血瘀证”的内涵比较宽泛,有模糊之处。例如,中医的“肝病”概念范围比较宽,而我们实际上使用的是西医的“肝病”概念,两种不同概念容易引起混淆; “血瘀证”有广、狭义之分,而我们更加强调的是西医肝脏的瘀血状况。基于以上认识,我们后来常常用“肝血瘀阻证”来代替“肝病血瘀证”[5~7],但有时候又两者混淆[8~11]。我们认为,“肝藏血”,“主疏泄”,在病理情况下肝脏这一“血海”是发生瘀阻的主要部位,因此“肝血瘀阻证”更能够反映肝脏疾病的病理本质。

1.3 肝络瘀阻证的更新与认识 我们后来发现,肝脏在祖国医学里虽有 “血海”之称,但是肝脏疾病并非“血海”之病。通过温习文献,我们把叶天士“久病入络”、“肝络凝瘀” 的创见引入研究之中,在慢性肝炎-肝硬变-肝癌的三步曲中,贯穿于病变之始终,作为病机枢纽和发展演变关键的是肝脏的络脉瘀阻。于是,我们探讨了“络病理论与肝纤维化的关系”提出了“肝纤维化从络病辨治”的观点[12,13]。当然,“肝络瘀阻证”和“肝络瘀阻”的病机不仅仅局限于“肝纤维化”这一特定的病理表现,而是涉及到各种肝脏疾病,有统领全局的意义(见图 1),也是我们过去探讨的“肝病血瘀证”总体范围。

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图 1 邪毒致肝络瘀阻证病机演变模式

邪毒的概念与性质

2.1 邪毒的概念 就西医而言,肝脏是一个解毒的器官,各种毒素都要经过肝脏的处理,以转化和排泄。从“察同”的角度看,所谓的肝炎病毒、化学毒物(酒精、四氯化碳、二甲氨基偶氮苯、二乙基亚硝胺、黄曲霉毒素、内毒素等)都是中医“邪毒”的范围。因此,邪毒对于肝病而言关系更加密切,“毒损肝络”也更加具有临床意义。

有人提出,毒邪与邪毒是两个既有区别又密切相关的病因概念。毒邪是广泛存在于自然界、侵入人体后对机体有毒害作用的外感邪气,是引起多种毒症性外感疾病的直接病因。邪毒是邪气(毒邪)所含有的毒素或邪气在致病过程中所产生的毒素,是染病后对机体产生毒害作用的罪魁祸首。我们认为,祖国医学重视“察同”思维,而且大多数学者并非注重区分二者的关系,即使需要“察异”也没有必要在这个问题上纠缠。

2.2 邪毒的性质  我们认为,“邪毒”作为中医学的基本概念,包括了病因和病机双重含义。从病因学看,毒邪是一类对人体有强烈刺激和危害的致病物质,包括六淫化毒、内生之毒、疫毒、虫兽药食毒等,一般具有猛烈性、火热性、传染性、特异性等特征。即如《金匮要略心典》所云:“毒,邪气蕴结不解之谓。”从历代医家对毒邪的认识及其致病表现看,毒邪具体又分风毒、热毒、火毒、寒毒、湿毒、燥毒、阴毒、阳毒等,这表现了其所具有的证候属性。不同的毒邪名称常是通过以外测内、审证求因的方法确定,它代表着毒邪致病后的病机,是辨证论治的根据,遣方用药的基础。

邪毒致肝络瘀阻证的理论价值

叶天士《临证指南医案 》早有“肝络凝瘀”之说。在此基础上,我们进一步提出“邪毒致肝络瘀阻”的假说,它不仅能够揭示各种肝病发展的共同规律和邪气深入的共同通路,而且能反映邪毒迁延日久致虚的必然趋势,“虚滞、瘀阻、毒损络脉”代表了肝络阻滞的基本病理变化。在肝病的发展过程中,各种因素常常相互影响,互结互病,败坏形体,继而又常加重病情,变生诸病,形成恶性循环,此即叶氏“邪与气血两凝,结聚络脉”之谓也。各种肝病发展到一定阶段均存在络脉瘀阻的病变,此即是多种肝病的基础病变和发展的总趋势,也是其 “入络”阶段异病同治的病理基础。

3.1 说明肝纤维化的发生演变机制  从肝纤维化的病理特点看,其基本病理改变在于窦周隙。正常情况下,肝细胞可直接与肝血窦接触,肝脏损伤时,肝星状细胞活化,细胞外基质增加与降解失衡,肝窦内皮细胞功能障碍,肝细胞与血窦间因胶原构成了基底膜,肝窦毛细血管化,阻碍血流与肝细胞的直接接触,致使肝细胞发生缺血、缺氧、变性坏死,功能障碍。而损伤的持续存在又产生、维持和加重纤维化的发展,甚则形成肝硬化。肝血窦在生理上与肝络相似,病理改变与中医邪毒致肝络瘀阻是一致的。肝星状细胞的活化是纤维化的中心环节,围绕其活化的启动因素与湿热、活化后产生细胞外基质与痰瘀、活化后的收缩特性所带来的肝窦压力与血瘀、活化持续的调节与脏气虚损的关系研究,可能是深入研究肝纤维化的中医病理实质的方向。

3.2 解释肝细胞异性增生和癌变的形成原因  从中医理论看,肝细胞异性增生和癌变与体内正气不足和体外邪气滞留有关,是内因与外因相互作用而产生的病理产物。其病理基础为脾虚正衰;其病理实质是“邪毒致肝络瘀阻”;其病理机制是毒结瘀阻,痹塞不通,造成积聚日益增大,坚硬疼痛。

3.3 指出重型肝炎发生发展过程中的基本病机  引起重型肝炎的各种肝炎病毒都属于中医“邪毒”范畴,邪毒(主要是湿热疫毒)由表入里,充斥三焦,由气入血,化火化燥,血液被煎熬熏蒸,以致粘稠不畅,停滞经脉,如王清任《论痘非胎毒篇》指出:“受瘟疫至重,瘟疫在内,烧炼真血,血受烧炼,其血必凝”。有人通过对MHV-3诱导的小鼠暴发型肝炎模型的研究发现,小鼠肝脏的枯否细胞和血窦内皮细胞可表达一种新的凝血酶原酶fgl2/纤维介素 (fibroleukin),基因定位于小鼠第5号染色体前区,该凝血酶原酶特异性裂解凝血酶原成为有活性的凝血酶,催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白,形成广泛的微小血栓,导致局部微循环障碍,并诱导多种炎性细胞因子浸润,最终致肝细胞大面积缺血缺氧坏死。我们提出“邪毒致瘀”假说,也认为血栓形成及微循环障碍(肝络瘀阻)在重型肝炎发生发展过程中至关重要。

3.4 揭示肝病严重并发症病机演变的中心环节  肝病终末期常常出现严重的并发症,如出血、腹水、原发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征等等,但究其原委,均为由邪毒致瘀所引起的一系列病理变化。瘀阻肝络,血流滞涩,溢于脉外而成血证,而瘀血壅阻气机,热毒壅塞体内,无以发越外解,灼伤血脉,从而加重出血;瘀血内停,三焦受阻,水道不通,津液排泄失畅,可致水湿停聚,腹水难消,如《血证论》“瘀血化水,亦发水肿”;瘀阻经络,气血壅滞,郁而化热,热毒内生,引动肝风,痰浊、瘀血随气机上逆,蒙闭清窍,机窍不灵而致神昏谵语;肝络瘀阻,损及肾脏,气化失常,且瘀血败精,阻塞经隧,三焦水道不利,毒素无从下泄,壅积体内致癃闭、关格之变证。可见,邪毒致瘀在重症肝病终末期的各种并发症中,对其演变发展及预后转归有着重要影响。

4 剔毒通络法的临床应用

我们认为,肝脏病变的实质是毒、瘀、虚交织锢结,痹阻肝络,并由此而导致肝病经久难愈,渐成痼疾、恶疾。至于治疗,我们遵循叶天士 “大凡络虚,通补最宜”的原则,虚实兼顾,标本兼治。“通”即针对“毒瘀交阻,肝络不通或欠通”,剔毒化瘀以疏通络道,软坚散结以祛除积滞;“补”是针对 “肝体阴用阳”的特点,滋肝体,助肝用,以扶持脏腑的自我平衡和驱邪能力。

4.1 针对虚、瘀、毒,创“剔毒护肝法”  慢性肝病多为肝炎病毒深伏血分,结成瘀毒,阻滞肝络,耗伤正气,体现为“虚滞、瘀阻、毒损络脉”的临床特点,治疗上应从解毒、活血化瘀和益气扶正 3个方面着手。但是,瘀、毒内结肝络,相互依附,胶结难除,我们创“剔毒护肝法”,意在使毒瘀分解,失其依附(由于“毒损络脉、瘀阻于里”,排毒解毒须化瘀在先,要疏通络道,修复内伤,方能够剔毒外出,毒除而肝安)。其方由苦味叶下珠、莪术、黄芪 3味药组成,方中用苦味叶下珠解毒排毒,莪术活血化瘀通络,黄芪益气扶正,共奏活血剔毒、益气通络之功。3味药虽少,均为重剂,然也可复方加减,因其法而不拘于方。

4.2 遵循“通补最宜”,拟 “抗纤软肝法”  从病机上看,肝纤维化表现为湿热留恋,血瘀痰凝,络脉阻滞,正气亏虚,其中以肝络痹阻,血瘀痰结,脏气亏虚为主。用药以软坚消痰、活血化瘀为基本大法,并结合肝脏体阴用阳、忌刚喜柔、纯用活血化瘀易伤藏血之脏的特点,多选用作用和缓的活血化瘀药和软坚消痰药,并兼有养阴行气功能的药物配伍组成抗纤软肝基本方。方中海藻配牡蛎咸寒软坚散结,又能祛水气;鳖甲咸走血而能软坚,又有入络之功,可去恶生新,鳖甲配牡蛎取其软坚兼能养阴。三药合用可磨化久瘀老痰,以清除肝络深处之瘀毒顽痰。同时配莪术行气破血,消癥化积,配丹参加强活血的作用。

4.3 重视“瘀阻毒结”,立“通腑逐瘀法”  我们曾阐述了重型肝炎的病机特点[14],认为邪毒致瘀贯穿全程。这也是来自于临床采用赤芍承气汤预防和治疗重型肝炎顽固性腹胀的体会,赤芍承气汤的组成为赤芍、厚朴、枳实、元明粉(冲服)、生大黄等,其中大剂赤芍化瘀通络,配合大承气汤通腑逐瘀,以使瘀毒由下排出,从而减少肠源性内毒素血症和 TNF-α等炎性细胞因子,防治肝脏的 “二次打击”和“继发性肝损伤”。其不良反应主要是腹泻次数过多(>4次/d),但可以通过调整药物用量及补液,来避免电解质紊乱和酸碱平衡失调。

4.4 切入“阴黄证”,行温阳活血退黄法  临床所见,肝病阴黄之证多由慢性肝病进展而来,我们曾以“温阳活血利湿解毒法”获得较好疗效。进一步研究发现阴黄证大鼠无明显的下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能变化,而与血瘀证相关的血栓素B2及6-酮-前列腺素F1α含量变化明显;有较好的活血化瘀通络作用的“温阳活血退黄方”,优于传统组方茵陈术附汤。初步认为,阴黄证的机理为“阳虚血瘀”,即阳虚寒湿凝滞,瘀阻血脉,痰湿阻络。温阳活血退黄方由鹿角霜、白术、苏梗、红花、党参、茯苓、归尾、茵陈组成,其中,茵陈为退黄圣品;鹿角霜温阳散寒,温而不燥,无耗阴之弊;党参、白术、茯苓健脾化湿;归尾、红花、苏梗活血行气。全方共奏温阳振中、活血退黄之功,温阳而不伤阴,补中而不壅滞。阴黄之证多为久病所致,故用药宜轻清,以扶正祛邪,多方兼顾。

5 肝络瘀阻证进一步研究的相关问题

我们在研究过程中发现,肝络瘀阻证不是一种固定状态,而是一个动态的发展变化过程,在不同个体、不同病证、不同阶段,其组织病理学和病理生理学改变存在着量的差异甚至是质的差别。例如,肝脏从炎症、坏死和纤维增生过渡到假小叶形成,以及异性肝细胞增生和癌结节形成,它经历了慢性肝炎-肝硬变-肝癌 3个步骤,其病理改变明显不同,但从中医角度讲,都是肝络瘀阻证的渐进过程。因此,其进一步深入研究不仅涉及中医基础研究的共性问题[15],也反映了“求异”思维的必然性。

5.1 邪毒致瘀的多样性  从邪毒致瘀的性质看,它起码有寒热虚实之分,这是辨证用药的依据,不可不察。从邪毒的兼夹看,虽然 “毒”、 “瘀”、 “虚” 必不可少,但是常常还与痰湿、气滞相互兼夹,临床处理,不能马虎。从所引起的疾病看,不仅仅是慢性肝炎、肝硬化和肝癌属于 “邪毒致瘀”,各种毒性物质(包含病毒)所致的急性肝衰竭,脂肪代谢异常所导致的脂肪肝,自身免疫异常所导致的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎,酒精性损伤所导致的酒精性肝炎和酒精性肝硬化,甚至慢性肝炎和肝硬化所导致的肝原性糖尿病等等,也属于 “邪毒致瘀”。我们在明确邪毒致瘀的主要病机之后,对于标本主次、兼夹从属、疾病类型,也要详细辨析,从而弄清其个体、阶段和病变的差异。

5.2 病理表现的多态性  从肝络瘀阻证的诊断标准可以看出,它是一系列临床现象的集合,涉及的病理表现至少有以下几种:①炎症所致的组织渗出、变性、坏死、萎缩或增生等;②血流动力学或血液流变学改变所致的缺血、出血、血栓和腹水等,如肝纤维化和肝硬化所致的肝内动静脉阻塞、狭窄扭曲、毛细血管化,肝窦毛细血管化所致的肝细胞缺血、缺氧,门静脉高压所致的侧枝循环建立、静脉曲张、消化性溃疡、胃粘膜病变和脾脏充血性肿大,凝血机制障碍所致的出血和出血倾向等等;③代谢障碍引起的病理表现,如雌激素灭活障碍所致的蜘蛛痣、肝掌和乳腺增生,白蛋白合成不足所致腹水和水肿,凝血因子合成不足所致的出血倾向,胆红素代谢障碍所致的黄疸;④组织无限制增生或细胞分化不良,如肝纤维化、肝癌前病变和肝癌等。显然,这包含了太多太杂的病理内容,形成了内在质的多态性,可见,肝络瘀阻的本质和其他病因病机学说之间必然交叉重叠,难以截然分开。

5.3 证候模型的多重性  12年前,我们在承担湖北省自然科学基金课题“鸭乙型肝炎肝纤维化模型的研究”过程中,发现了鸭肝纤维化形成过程中表现的一系列血瘀证征象,于是又开始了研制鸭络瘀阻证动物模型的尝试[7]。随着研究的深入,我们发现目前肝络瘀阻证动物模型研究方面还有许多值得探讨的问题。

我们打算在“察同”的基础上进一步“求异”,采用不同的邪毒(以病毒为主,化学毒物为辅),延长造模时间,完整地复制出具有“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲动态特点的“邪毒致肝络瘀阻证”动物模型,并探讨不同时期“肝络瘀阻证”的病理生理学特征,以及外证与内证的相关性。

不同的邪毒复制的“肝络瘀阻证”模型是有区别的,它们各自的病理特征是什么?复合造模又有什么样的差异?与临床表现和疾病性质的相关性如何?怎样对待中医瘀血病理的复杂多元,导致肝络瘀阻证模型在不同阶段、不同时期、不同程度方面的巨大差异?怎样处理方药作用机制的复杂多样性和证、治对应关系的不确定性,以及方药反证法在肝络瘀阻证动物模型上的应用?凡此种种,都值得深入探索。

5.4 指标解释的多元性  我们在众多生化指标的普筛过程中,虽然发现某些指标与肝络瘀阻证有一定的相关性,但离散度大,特异性差,无法实现其诊断价值,尤其在与其他证型进行对比研究时。这也许是肝络瘀阻证在不同的病理阶段,表现出明显的层次性和阶段性特征,但如何确定其层次性和阶段性,仍然是临床研究的一大难题。我们认为,客观化研究应采取严格的循证医学方法,指标解释应采取多元化分析方法:①针对病理表现的多态性,应该考虑“以病统证”的思路,使肝络瘀阻证在不同疾病甚至不同分期基础上进行诊断,以减少由于诊断依据不充分带来的误差,继而提高检测指标的特异性;②引入半定量计分方法,根据古代文献及国内外既往研究,尝试对主次症进行定量赋值,累积得分以明确血瘀轻重程度,使证的规范化向量化迈进;③在研究中,应严格病证诊断标准及纳入、排除标准,设立对照,用反映检验准确性的敏感度、特异度等评价对证的诊断价值。必要时,运用联合试验,以提高诊断的敏感度及特异度。

5.5 治疗措施的多相性  基于以上工作,我们最终要落实到临床的基本问题 治疗上来。既然肝脏病变的实质是毒、瘀、虚交织锢结,痹阻肝络,并由此而导致肝病经久难愈,渐成痼疾、恶疾。那么治疗,也是多途径、多环节和多靶位的。首先,我们根据叶天士“通补最宜”的观点确定基本治则:针对“毒瘀交阻,肝络不通或欠通”,剔毒化瘀以疏通络道;针对“肝体阴用阳”,滋肝体,助肝用。其次,我们应该根据邪毒致瘀的多样性、病理表现的多态性、指标变化的多元性、疾病过程的阶段性、同证异病的复杂性,以区分寒热虚实、主证兼夹,采取因人、因地、因时制宜的治疗方法和个体方案[18~22]。

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