任衍钢，白冠军，宋玉奇，卫红萍. 癌症研究与诺贝尔生理学或医学奖. 生物学通报，2015，50（10）：59-62

癌症这个术语最早源于古代西方医学之父希波克拉底（Hippocrates，公元前460-公元前370）的描述，因恶性肿瘤切面在形态上类似蟹或淡水鳌虾（静脉向四面延伸，很像蟹脚），故取希腊词karkinos（蟹，英文carcinos）而得名。古罗马著名医学家盖伦（Galen，129－199）又给这个词加上后缀，变为 karkinoma（英文 carcinoma）。癌症还有一种写法为 cancer，该词是由罗马百科全书编纂者塞尔苏斯（A.C.Celsus）翻译而成，它源自于拉丁语，也是蟹的意思。Cancer 在拉丁语中还有“巨蟹座”的意思。尽管目前采用希波克拉底的命名，但癌症的最早记载可追溯到公元前 1600 年前的古埃及，那时已经在莎草纸上简单记述了乳腺癌的治疗过程。癌症是医学界探讨的难题，也是科学家研究的一个重要课题[1]。在癌症研究中有许多科学家先后获得诺贝尔生理学或医学奖，主要涉及到病毒学、遗传学、药理学和细胞学 4 个方面。

1 与癌症有关的病毒学研究与诺贝尔奖

在该研究领域共有3 次获得了诺贝尔生理学或医学奖，这 3 次获奖都与癌症研究直接相关，时间跨度长达 70 余年。其中包括因研究癌症首次获得生理学或医学奖的科学家菲比格（J.A.Fibiger）。

但可惜的是，这是一个错误。20 世纪初，微生物学领域取得的巨大成就激发起人们寻找病原微生物的兴趣。由于病菌学的流行，人们自然而然地将癌症的病因与微生物联系起来，并开展了一系列的相关研究。菲比格寻找“致癌微生物”的信念尤为强烈，1907年，菲比格在 3 只实验鼠的胃里发现了某种肿瘤，并在这些肿瘤的中央找到了类似螺旋体的寄生线虫及其虫卵。菲比格研究了线虫和线虫卵与癌症的关系，但未有收获。在他发现了线虫的中间宿主是蟑螂之后，便用含有线虫幼虫的蟑螂饲喂小鼠，发现小鼠的胃部发生了类似肿瘤样的病变，于是他得出了线虫幼虫导致小鼠产生胃癌的判断。由于菲比格是接受过著名科学家科赫（R.Koch）和贝林（E.von Behring）指导过的高材生，他的工作容易被当时的医学界人士认可，因此，菲比格被授予1926 年的诺贝尔生理学或医学奖。然而此事的余波却久久未能平息。首先是实验准确性的问题，人们发现菲比格的实验结果难以重复。其次，病理学家对菲比格所谓的小鼠胃癌也不认同。1935年，学者帕斯（R.Passey）等用实验证明，正常膳食的小鼠不会患胃癌。1952年，希契科克（C.Hitchcock）等进一步发现，小鼠在缺乏维生素 A 和感染病毒的同时会出现类似肿瘤的胃内乳头增生。这一发现，彻底否定了菲比格的线虫致癌说[2]。

菲比格的推断无疑是错误的，但是微生物能致癌的想法却一直是科学家和病理学家感兴趣的问题。1909 年，美国一个农民请洛克菲勒研究所的科学家劳斯（P.Rous）给他的鸡治病，患病鸡的胸部长了一个肌肉瘤，劳斯切除肌肉瘤后，病鸡死亡。劳斯将瘤细胞裂解后的提取物过滤并把取得的滤液注射到正常小鼠肌肉内，发现也可以引发肉瘤。后来，劳斯对肌肉瘤切片作了深入分析，发现了“劳斯肌肉病毒”（Rous sarcoma virus，简称RSV）。因此，劳斯被公认为是发现病毒致癌的第一人。但鉴于菲比格的教训，劳斯的发现一直到1966年才获得诺贝尔生理学或医学奖。获奖时，劳斯已经是近87岁的老人了。劳斯之所以能获奖，与20世纪前半叶一系列科学发现对病毒致癌学说的认可密不可分[3]。1933 年，在洛克菲勒研究所工作的美国科学家尚普（R.Shope）发现野兔的乳头瘤是由一种病毒引起的。1936年，杰克逊实验室的科学家比特纳（J.Bittner）发现导致小鼠产生乳腺癌的是乳汁中含有的一种病毒。20世纪40－50年代，波兰裔美籍科学家格罗斯（L.Gross）发现，将从小鼠白血病细胞中分离出的一种病毒，注入正常小鼠体内后可以引起白血病，从而确认该病毒可以引起癌症。1958年斯图尔特（S.E.Stewart）和艾迪（B.E.Eddy）分离出一种病毒，注射到肝脏、肾脏、肾上腺等腺体组织可以引发肿瘤，进一步证实了该病毒的致癌作用。

20世纪 80 年代，人类对宫颈癌的研究有了重大突破。德国科学家豪森（H. Zur. Haosen）发现宫颈癌是由人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的。早在 19 世纪，人们就发现妓女的宫颈癌发病率较高，于是就把宫颈癌与传染病联系起来。1976 年，豪森在研究宫颈癌时，经过对不同诱发因素的筛选之后发现，人乳头状瘤病毒是导致宫颈癌的关键因素。1983年，豪森进一步发现，在人乳头状瘤病毒的多种亚型中，HPV16 是宫颈癌发病的重要因素。随后他又发现 HPV18 也可能造成宫颈癌，约70%的宫颈癌由这 2 种亚型引起。1984年，豪森和他的同事完成了对这 2个亚型的克隆和测序工作。豪森及其同事开发的初步筛查人乳头状瘤病毒 DNA 的测序等技术，极大地推动了宫颈癌的早期发现，并对 2006 年开发的人乳头状瘤病毒疫苗的成功上市起到了决定性的作用。豪森因其重要贡献与发现艾滋病病毒的 2 位科学家分享了2008年的诺贝尔生理学或医学奖[4]。

2 与癌症有关的遗传学研究与诺贝尔奖

在该领域共获过4次诺贝尔生理学或医学奖，其中3项与癌症直接相关，一项与癌症间接相关（1946 年的诺贝尔生理学或医学奖）。就直接相关而言，这些奖都在 20世纪70年代至 21 世纪初获得，是分子生物学发展的后续成果。早在 1775年，英国外科医生波特（P. Pott）就发现阴囊皮肤癌的患者多是烟囱清洁工。1914 年，日本东京大学的教授山极和市川受这个记载的启发，发现用沥青长期涂在兔耳两侧也会引起皮肤癌的发生。20 世纪 20年代，英国科学家肯纳维（E. Kannway）从煤焦油中分离出多种多环芳烃（PAH），其中几种可诱发皮肤癌，证实了该化学物的致癌性。1933 年，科学家发现导致煤焦油产生癌变的是类似“双苯蒽”的一种五环化合物“苯芘”。为此，《大英百科全书》将山极和市川的这个实验视作癌症研究的里程碑，但是由于这 2 位科学家的名气较小没有被当时的诺贝尔颁奖委员会认可。此后有更多癌症的诱发因素被揭示，主要是强辐射（如X射线）和吸烟等，人们逐渐认识到癌症是由物理、化学和生物等多种因素引起的一种疾病。由于癌细胞是一种变异的细胞，人们自然就将这种变异与 1914 年德国科学家博维里（T.H.Bovri）提出的体细胞突变学说联系起来。20 世纪 20 年代，美国科学家、著名遗传学家摩尔根的学生穆勒（H.J.Muller）在摩尔根研究自然突变的基础上又开创了人工诱发突变的方法，穆勒用 X 射线照射果蝇，大大提高了果蝇的突变率。穆勒认为，肿瘤是由于细胞基因结构发生改变而引起的疾病。 穆勒因人工诱变的研究荣获了 1946 年的诺贝尔生理学或医学奖。

随着 DNA 双螺旋结构模型的提出，突变学说深入到了微观分子水平。意大利裔美籍科学家杜尔贝科（R.Dulbecco）在20世纪 60年代发现，DNA病毒通过把自身的 DNA 片段整合到宿主 DNA中，使正常的宿主细胞转变为癌细胞。杜尔贝科的学生特明（H.M.Temin）和巴尔的摩（D.Baltimore）分别独立地发现，RNA 病毒通过逆转录酶将 RNA 致癌病毒逆转录为 DNA，整合到宿主细胞的 DNA 中导致癌变。杜尔贝科、特明、巴尔的摩这 3 位科学家由于在病毒致癌机制上的分子生物学发现分享了1975 年的诺贝尔生理学或医学奖。

但是，仍有一个无法解释的事实就是癌基因的可逆转性。麦金内尔（R.G.Mckinnell）和戴金斯（B.A.Deggins）等将由病毒诱发的肾癌细胞核移植入去除细胞核但被激活的正常蛙卵细胞内，结果该细胞不但不发生癌变，反而发育成为正常的蝌蚪[5]。为此，1969年，美国国家癌症研究所的许伯纳（R.J.Huebner）和托达罗（G.J.Todaro）提出了“癌基因假说”（oncogen hypothesis）。他们认为，癌基因是细胞在亿万年的生命进化过程中、由病毒感染而整合进入正常细胞基因组并处于抑制状态的基因，在受到致癌因素诱发后才表达，导致细胞癌变。这个观点现在看来并不完全正确，但却极大地启发了科学家的研究热情。1970年，美国伯克利加州大学的马丁（G.S.Martin）找到了这个基因并命名为致癌基因（Src）。美国南加州大学的科学家沃格特（P.Vogt）等则进一步证明，将呼吸道合胞病毒 （respiratory syncytial virus，缩写为RSV）中这个基因除去，丝毫不会影响病毒的复制，只是失去致癌作用。美国旧金山加州大学从事脊髓灰质炎病毒研究的毕晓普（J.M.Bishop）和瓦尔默斯（H.E.Varmus）依据RSV的致癌基因（Src）的核苷酸序列设计了一小段 DNA 作为探针，用分子杂交的方法开始在鸡细胞的 DNA 中寻找 Src。 经过多次实验后，证实了正常细胞中存在与 Src高度同源的基因——原癌基因（C-Src），

1976 年，研究报告一经发表便引发了研究原癌基因的高潮。进一步研究发现，原癌基因在其他动物中也普遍存在，是细胞内固有的正常基因，只有当其结构遭到破坏时，才会转变成致癌基因。毕晓普和瓦尔默斯因发现原癌基因分享了 1989 年的 诺贝尔生理学或医学奖[6]。

那么，正常基因是如何变成致癌基因的？20世纪60年代末，美国科学家哈特韦尔（L.H.Hartwell）用遗传学的方法，在不同温度条件下培养芽殖酵母，分离获得了数 10个细胞周期基因发生突变的酵母体，发现了100 多个参与调控细胞周期的特异基因，找到了与细胞分裂开始有关的“start”基因。英国科学家纳斯（P.Nurse）以裂殖酵母为实验材料，发现了细胞分裂G2期转换到 M期起关键作用的基因，并发现了该基因所编码的CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）蛋白。20 世纪 80年代早期，英国科学家亨特（T. Hunt）以海胆为实验材料发现了 2 种蛋白质的含量随细胞分裂的进程而发生变化，从而发现了调控细胞周期的蛋白——细胞周期蛋白（cyclin），它对CDK蛋白起到重要的调节作用。这 2 种蛋白质能对细胞周期进行调控，对预测、诊断、控制和逆转细胞癌变具有重大意义。2001 年，这 3 位科学家分享了诺贝尔生理学或医学奖[7]。

3 与癌症有关的药学研究与诺贝尔奖

在药学研究领域共荣获 3 次诺贝尔生理学与医学奖，其中2项属于直接相关奖，另一项属于间接相关奖（1977年的诺贝尔生理学或医学奖），其中一位是美国科学家哈金斯（C.B.Huggins）。20 世纪30年代，美国科学家多伊西（E.A.Doisy）等从孕妇的尿液成功地提取了雌素酮。不久有人将雌素酮注入雄鼠体内，竟然引发雄鼠产生了乳腺癌。哈金斯由此想到了用性激素治疗前列腺癌，1938年，他首次合成己烯雌酚并用于尝试治疗癌症，1941年，他用狗做实验发现己烯雌酚对前列腺癌具有明显的抑制作用，由此开创了治疗癌症的新领域──“内分泌疗法”，哈金斯也被认为是癌症化学疗法的奠基人，为此，他与劳斯分享了1966 年的诺贝尔生理学或医学奖。需要补充的是，1971 年，美国科学家沙利（A.V.Schally）和吉尔曼（R.Guillemin）分别从猪和羊的下丘脑中提取到促性腺激素释放激素，并阐明该激素的作用而获得 1977 年的诺贝尔生理学或医学奖。随后，多种人工合成的促性腺激素释放激素用于治疗前列腺癌[8]。

另 2 位是美国科学家埃利恩（C.B.Elion）和希钦斯（G.H.Hitchings）。其中埃利恩是一位杰出的女科学家。她在 15 岁的时候，目睹了长期受癌症折磨的祖父死亡从而立志研究癌症。1941年获得理学硕士后，埃利恩开始从事食品化学分析师和中学化学教师工作，1944年到北卡罗来纳Wellcome 公司研究实验室工作，并与研究组的负责人希金斯（G.H. Hitchings）一起从事癌症研究，他们将研究重点放在核酸的原料——核苷酸的合成途径上。1948年，他们找到了一种腺嘌呤的拮抗剂——二氨基嘌呤，发现该药物对治疗白血病有疗效，但由于毒副作用大而停用，他们继续研究，又发现了硫鸟嘌呤（1950）和 6-巯基嘌呤（6-MP，1951）。经当时有关方面的检验，6-巯基嘌呤对甲氨蝶呤产生耐受性的白血病患者疗效显著。为此，他们与英国学者布莱克（J.W.Black）分享了1988 年的诺贝尔生理学或医学奖[9]。

4 与癌症有关的细胞学研究与诺贝尔奖

在该领域有 2 次间接获奖，还有一项获得了诺贝尔奖提名。获得提名奖的科学家瓦尔堡（H.Warburg）早在 1931年就已经获得诺贝尔生理学或医学奖。需要指出的是，早在 1922 年，瓦尔堡在研究癌细胞的代谢时发现，癌细胞对氧的需要量低于一般细胞，不管是在有氧或缺氧条件下，癌细胞都会从葡萄糖产生大量乳酸。这一发现后来被称之为瓦氏效应。鉴于这方面的贡献，瓦尔堡再次成为诺贝尔奖的候选人，但由于当时的纳粹德国禁止德国人接受此奖而失去获奖机会[10]。癌变的重要特征之一是癌细胞恶性增殖，为此，科学家一直试图通过揭示与细胞分裂有密切关系的核酸和蛋白质的作用机制，从而达到治疗癌症的目的。先后有 2 次诺贝尔奖授予了在这方面做出杰出贡献的科学家。

一是发现了与细胞分裂有关的染色体端粒行为。20世纪20年代，科学家麦克林托克（B.McClintock）和缪勒（H.J.Müller）等人发现，染色体末端存在一种影响染色体正确复制的特殊结构。

缪勒把希腊文的“末端”（telos）和“部分”（meros）组合成一个新的术语“端粒”（telomere）用于表示这种结构。1978 年，美国科学家布莱克本（E. H.Blackburn）等在研究四膜虫的基础上发现，端粒DNA是由一系列重复序列组成并与相关蛋白质共同构成了真核生物染色体的“末端保护帽”。

1984年，美国科学家绍斯塔克（J.W.Szostak）在与布莱克本合作研究中发现，端粒中的一段特殊DNA序列能保护染色体免于退化，布莱克本的博士生格雷德（C.W.Greider）又进一步发现了参与端粒 DNA 复制的一种逆转录酶——端粒酶。科学家通过研究发现，端粒酶的异常激活是细胞癌变的重要一环，由此预测端粒酶活性成为恶性肿瘤诊断的重要标志之一，抑制端粒酶活性是治疗肿瘤的新途径。布莱克本、格雷德和绍斯塔克由于在这方面的杰出贡献分享了 2009 年的诺贝尔生理学或医学奖[11]。

二是找到了分化细胞逆转为多功能细胞的诱导方法。2007年，作为诱导多功能干细胞的创始人之一，山中伸弥（Shiya Yamanaka）所在的研究团队通过对小鼠的实验，成功地找到了诱导人体表皮细胞成为胚胎干细胞的方法。在工作中，他冒着极大的风险从事这项研究，因为这里涉及到了一个与癌症相关的转录因子。在他的121只实验小鼠中，有 20%产生了肿瘤。山中伸弥的研究，打破了人们过去认为细胞分化后不可逆转的认识，对癌症研究的意义在于应用多功能干细胞的形成方法，在培养皿里研究癌症的发生，并筛选治疗的药物或对药物的毒性进行检测，为人类攻克癌症开辟了一条新的途径。山中伸弥因其杰出贡献获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖[12]。由上可见，对癌症的研究又重新深入到细胞学领域，只不过是从原来的细胞代谢研究转化为对细胞的分裂和分化的调控研究。

综上所述，在获得的诺贝尔生理学或医学奖中，与癌症研究直接相关的是 8 项，间接相关的是4 项。从直接相关奖项的数量和时间看，获奖多分布在 20 世纪下半叶。可见，这些奖项是20世纪生命科学的迅速发展尤其是分子生物学发展的后续成果。就一种疾病而言，如此被重视是少有的。诺贝尔在设置该奖时，将生理学与医学设置为一个奖项可谓用心良苦。但需要指出的是，这项奖的名称具有明显的时代烙印，从100多年的历史看，应为生命科学或医学奖[13]。人类一方面是在揭示疾病病理的基础上解开生命的秘密，另一方面是在研究生命秘密的过程中去认识疾病。癌症的研究彰显了基础科学与应用科学在互相渗透、互相促进中典型的相辅相成、相得益彰的关系。

参考文献（略）