资料来源：百年肿瘤研究大事记. 上海口腔医学，2006，(6)：101

2006年5月24日，Nature 及其子刊 Nature Medicine and Nature Reviews Cancer共同推出了 Milestones in Cancer 专辑，专辑回顾了自1889年以来肿瘤研究中的各个里程碑事件，概述如下。

里程碑1  1889年 Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说

决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问题引起了西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生——Stephen Paget的思考，并于1889年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的“种子和土壤”假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了735个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。

虽然这个理论被忽视了很多年，但在1980年，Ian Hart 和Isaiah Fidler使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart 和Fidler做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。

里程碑2  1890年 Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病

癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890年，David von Hansemann详细描述了13个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。

在20世纪初，zoologist Theodor Boveri研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。

同时，Boveri还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。1960年Ph染色体的发现使此观点得到了更大的支持。

与Boveri假说密切相关的观点是在癌症细胞中，染色体不稳定可以促使染色体异常和突变积累。首次证明癌症细胞基因组不稳定的是Robert Schimke和他的同事，他们发现癌细胞的耐药基因易于发生不稳定扩增。目前该观点已经广泛接受，染色体不平衡、突变率增加和其它形式的基因组不稳定都和人类癌症的发展有关。

随着研究的深入，我们正在试图解释von Hansemann的设想，即：染色体异常和基因组不稳定是癌症发生的始动因素。

里程碑3  1909年 Immune surveillance 免疫监视

免疫系统有惊人的能力来检测出外源物质，而保留自身。Paul Ehrlich深信癌细胞中，突变累积和改变的基因扩模式也能使免疫系统像清除炎症物质那样破坏癌细胞，并于1909年提出免疫系统可以抑制肿瘤的发展。但是试图开展的免疫治疗却没有得到Ehrlich设想的那样成功。在1957年，Richmond Prehn 和Joan Main证实并得出结论肿瘤免疫只对化学致癌物引起的肿瘤起作用，对自发产生的肿瘤却无效。从此，开始了这方面的大量研究。Harold Hewitt及其同事对这些研究做了总结认为自发性肿瘤是非免疫源的。此外，Osias Sutman在1974年的报道提出在化学致癌物引起的肿瘤中免疫监视有效是不正确的。然而，Aline van Pel和Thierry Boon发现预防接种可以引起肿瘤特异性免疫反应，这使肿瘤免疫的研究得到了重新振作，但是他们没有得到有效的免疫反应。Pierre van der Bruggen从技术上得到了突破，并证实肿瘤抗原能激发肿瘤特异性免疫反应。

2001年，Robert Schreiber重新开始了免疫监视的研究，认为免疫系统对肿瘤细胞产生了一个选择压力或者免疫编辑，造成免疫源的减少最终逃离免疫介导的根除。最近，Gerald Willimsky和Thomas Blankenstein提出在老鼠中散发性肿瘤不是失去了免疫源性，而是产生免疫耐受逃离了免疫根除，但是，和肿瘤生长相关的模式仍旧没有明确。

然而，Ehrlich的设想仍旧鼓舞着肿瘤免疫领域的研究，特别是对作为肿瘤治疗中一个有潜力的免疫治疗领域。

里程碑4  1910年 Viruses and cancer 病毒与肿瘤 From hens to eternity

病毒可以导致癌症，这个观点已经过时了。但是，逆转录病毒的研究使癌症领域得到了许多重要的发现。

Peyton Rous公认是该领域之父，他的突破性工作始于1910年，在一个母鸡上发现了一个梭形细胞肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒RSV。当时，他的重要发现并没有得到重视，直到1966年，在他77岁时，Rous才因该研究获得了诺贝尔奖。1969年，Robert Huebner 和George Todaro开始了一系列研究，认为多数癌症都是由逆转录病毒基因表达造成的。虽然他们的观点并不完全正确，但是，他们的工作促使了第一个逆转录病毒致癌基因src的鉴定。因此，这些突破性工作为癌症领域的其它发现铺平了道路。

里程碑5  1915年 Hormones and cancer 激素与肿瘤

激素可以影响癌症的发生发展，目前被我们普遍接受，然而，从最早观察到激素对一些癌症病人有益到发展起来以内分泌器官为靶的第一种药物，已经经历了一百年。虽然现在我们知道激素可以好几种癌症，但是对雌二醇和乳腺癌关系的研究就产生了很多重要的里程碑。

1915年，Abbie Lathrop 和Leo Loeb首次提出激素和肿瘤的发生有关，他们对黄体酮和癌症关系的研究具有划时代意义，但是，直到八年之后，Edgar Allen 和Edward Doisy才鉴定出黄体分泌的那种物质是雌二醇。接下来的25年中，Abraham Lilienfeld等人研究了女性生殖系统和乳腺癌的关系，提出雌二醇是一种致癌物。Elwood Jensen于1958年发现了雌二醇受体（ER），1971年他的一项研究（肾上腺切除术对人类乳腺癌影响）是该领域的一场大***，提出抗雌二醇符合物可以作为避孕药，并促进了制药业的发展。Michael Harper和Arthur Walpole于1967年研究并详细描述了ICI，46，474（它莫酚）等避孕药，但是直到V.Craig Jordan的研究才使这些药物被临床采纳。1992年，Bernard Fisher及其同事对它莫酚作为乳腺癌外科手术辅助药物的研究才明确了它莫酚可以预防人类乳腺癌的发生。从此，它莫酚作为不同肿瘤类型的选择性用药纷纷展开，这些药物的成功发展是该领域中的第一个里程碑。

里程碑6  1937年 Cancer stem cells 肿瘤干细胞

虽然肿瘤干细胞的观点到20世纪60年代才得到广泛认可，但是直到20世纪90年代中期才分离出这些细胞。我们对CSC的多数理解都源于造血恶性肿瘤的研究。1937年，Uacob Furth首次提到了CSC，当时，对白血病源于病毒还是细胞存在争议，但是他们首次发明了定量方法来测量克隆潜能。Robert Bruce和Hugo Van der Gaag运用集落形成实验（CFU-S）使CSC的概念明确化。然而，直到1994年，John Dick及其同事分离并纯化出了CSC。目前对实体瘤的研究使CSC的观念不再局限于造血恶性肿瘤。实体瘤干细胞的分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新能力的CSC。目前，我们正在努力阐明CSC的调节机制。

里程碑7  1939年 Angiogenesis 血管发生

1939年，Gordon Ide和他的同事在研究肿瘤周围的血管时发现重量可能会产生一种血管生长刺激物质。1945年，Glenn Algire等从动力学上对此进行了更深入的研究，发现血供不足的情况下肿瘤不能有效生长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿瘤。1968年，Melvin Greenblatt和Philippe Shubik证实Ide提出的血管生长刺激物质确实存在，而且在理论上也能鉴定出来。Judah Folkman等于1971年从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，Napoleone Ferrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗来治疗转移性结直肠癌。

里程碑8  1950年 Smoking and cancer 吸烟与肿瘤

20世纪的前半个时期，香烟制造业在西方发展迅速，同时男性肺癌的患病率也增长迅速。英国流行病学家Richard Doll和Tony Bradford Hill提出多数肺癌都是由吸烟造成的，这个观点目前已被我们广泛接受。接下来，展开了一些肺癌与吸烟关系的病例对照研究，1950年，Doll和Hill在英国医学杂志上发表文章并得出结论——吸烟是肺癌的一个重要的原因。具有里程碑意义的是他们设计的一个前瞻性研究克服了偏移的影响。当时的研究都认为吸烟与男性肺癌有关，而且比其它因素都重要。在香烟中鉴定处理致癌物以及明确了致癌机制，尽管这些数据无可争辩，但是世界有10亿男性每天都吸烟，但是每年死于肺癌的男性只有1.2百万。

里程碑9  1953年 Two-hit hypothesis 二次突变假说

20世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心（见里程碑2），病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20世纪50年代和60年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。Carl Nordling认为至少需要大约七次突变，1957年，Peter Armitage和Richard Doll进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到1971年，Alfred Knudson提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧RB的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展（见里程碑14）。

里程碑10  1960年 Chromosome translocations 染色体易位

在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。1960年，宾夕反尼亚大学的研究者首次报道了在CML细胞中发现了Ph染色体，科学家一直认为Ph染色体仅导致遗传物质缺失。70年代早期，荧光技术和显带技术加快了细胞遗传学的发展。Jan Rowley运用这些技术发现Ph染色体是22和9号染色体的易位，随后，在其它类型癌细胞中又发现了许多新的易位。细胞遗传学分析成为白血病和淋巴瘤诊断中对可靠的方法之一。这些染色体重排是怎样导致癌症的？这个问题引起了许多研究者的兴趣，他们通过克隆这些易位的断裂点发现了许多癌基因和抑癌基因。

里程碑11  1971年 Tumour suppressor genes 肿瘤抑制基因

很少人会质疑科学发现是瞬时的和简单的，肿瘤抑制基因失活会引起肿瘤就是一个例子。20世纪70年代和80年底，癌基因是肿瘤研究的主流，突变是引起肿瘤的原因。当时二次突变学说很受欢迎，但是很少关注突变的本质。或许科学的推动往往是那些异端思想，这时，Henru Harris及其同事开始运用细胞融合研究癌基因理论的漏洞，并强调易癌基因。虽然前期很多科学家支持了等位基因缺失，但是，Savid Comings在1973年总结了各种肿瘤中抑癌基因的作用。然而，十年以后才发展到分子水平，Webster Cavanee等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因RB和p53。随后，Atephen Friend于1986年对RB进行了定位，Wen-Hwa Lee和Yuen-Kai Fung用染色体布移法克隆了RB，并认为RB失活是癌症发生的原因。p53基因发现10年后，Bert Vogelstein小组才于1989年研究明白了其功能。

肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，不到15年就充满了该领域的文章。正如Comings所预测的那样，肿瘤抑制基因抑制癌症的转化，这为继发性恶性肿瘤的机制提供了理论基础。

里程碑12  1972年 Apoptosis and cancer 细胞凋亡与肿瘤

20世纪60年代末，肿瘤细胞自发耗失对肿瘤细胞的生长很重要，虽然这个过程与细胞死亡很相似，但是对其机制我们了解很少。John Kerr报道了这种细胞死亡在形态学上不同于坏死，但是直到1972年Johen Kerr、Andrew Wyllie等发现了细胞调亡现象才开始对细胞死亡的特殊现象进行研究，并认为调亡不同于坏死，是一种正常的自杀的程序性死亡。重要的是1988年David Waux等发现BCL2基因（在滤泡性淋巴瘤中发现，见里程碑10）可以促进去除生长因子的造血细胞存活。随后的研究认为BCL2不是促进细胞增殖，而是通过延长细胞的生命期限来促进细胞的存活。不久又发现了其它癌基因，如ABL，可以抑制细胞调亡。相反，一些研究者报道MYC过表达可以诱导调亡，并提出MYC诱导调亡是肿瘤抑制的一种机制。肿瘤抑制基因p53可以诱导调亡（见里程碑20），这更进一步支持了调亡是限制肿瘤发生的一种机制。这些发现均表明诱导调亡失败会产生超常增生，然而进一步的突变就会又明显的瘤形成。综上所述，细胞丧失功能到死亡会潜在的导致肿瘤发生，这个观念对肿瘤发生具有***性意义，并且对肿瘤治疗产生了深深的影响。

里程碑13  1975年 Tumour microenvironment 肿瘤微环境

环境是细胞的一切，此外合适的血供也很重要（见里程碑7）。当细胞发现可以破坏自身环境时，肿瘤的潜力才得到重视。虽然发现细胞基础之后十年过去了，但是这种现象在20世纪70年代就已经阐明。1975年Beatrice Mintz和Karl Illmensee研究发现肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞并且可以恢复成正常细胞，同事，他们还推测肿瘤发生起始阶段可能不涉及突变。这些研究深深的影响了Mina Bissell，她通过研究发现RSV引起的肿瘤也依赖于环境的作用。十年之后，我们开始从分子水平上研究环境和炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。例如，Bissell在1997年研究显示在体外和培养细胞中，抑制整联蛋白的功能可以逆转人类乳腺癌的恶性表型。Leis Parada和Harold Moses的研究表明在鼠模型中，肿瘤细胞微环境的改变能够影响癌症的发生发展。

里程碑14  1976年 Clonal evolution & multistep tumourigenesis 克隆演变&多步骤肿瘤发生

癌症存在遗传基础在20世纪早期就得到了认可（见里程碑2）。此外，肿瘤单克隆起源和多步骤发生也有了证据，例如，Leslie Foulds描述肿瘤的发生是一个在质上阶段不同的进展性动力学过程，即癌前阶段到病变和转移。然而，目前最流行的观点是达尔文的进化论和肿瘤的多步骤发生，对此观点贡献最大的是Peter Nowell在1976年的研究。他把癌症多次突变的观点通过遗传变化的累积和选择引入到了肿瘤发展的一个总框架中。他认为第一步导致细胞在选择优势允条件下在一定程度上无限增 Step by step殖，当然后天的改变如基因组不稳定（见里程碑19）也会起一定的作用，并且研究了基因组不稳定如DNA修复缺陷和有丝分裂异常（见里程碑2和22）的潜在机制，以及诸如例子辐射和病毒等不同的致癌因子可以引起遗传改变。他还认为如果能发现染色体的相似变化将会对我们很有帮助，虽然发现了著名的Ph染色体（见里程碑10），但是在当时仍然很难。接下来的几年，在人类肿瘤中鉴定出了很多癌基因和肿瘤抑制基因。1990年，Eric Fearon和Bert Vogelstein把这些发现和克隆演变思想总结为一个多步骤肿瘤发生的一致的分子模式。他们认为肿瘤的演化是通过癌基因和抑癌基因，以及许多恶性细胞群体逐步选择的结果。这个模式总括了癌症发生的所有常见形式，被广泛接受。目前，当我们开始从分子学角度进行治疗时（见里程碑24），Nowell关于个体化治疗的预言很值得借鉴。

里程碑15  1976年 Cellular homologues of viral oncogenes 病毒癌基因的细胞同系物

G.S.Martin鉴定出来RSV病毒对转化具有温度敏感性，这说明RSV包含癌基因。Peter Duesberg和Peter Vogt不久就证实RSV基因组包含RNA序列。Michael Bishop等用cDNA探针杂交证实RSV通过与鸡细胞c-src癌基因重组或转导获得了转化能力。他们用不研究的杂交技术探测到在人类和鼠DNA中存在许多和c-src相似的区域，但是在海胆、植物和细菌中不存在。接着，他们继续研究了c-src的基因产物，在鸡、鹌鹑、大署和人类成纤维细胞中分离了一个60kD的磷酸化蛋白，该蛋白在化学性质和结构上与病毒都很相似，此外，在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径（见里程碑16）。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据，同时也证明了Bishop的著名假说——我们的体内有癌症种子。这些发现使癌基因研究空前火热，鉴定出了40多种癌基因，还为控制正常细胞生长的信号传导途径提供了一个框架（见里程碑16）。Bishop等还为此获得了诺贝尔奖。

里程碑16  1978年 Oncogenes encode proteins that regulate cell growth 癌基因编码蛋白调控细胞生长

随着逆转录病毒的研究，逐渐解开了细胞转化过程和癌症生长看似简单的秘密，对癌基因编码产物的研究会有更深入的发现（见里程碑15和17）。1978年，Bishop等对RSV的src病毒功能的研究表明蛋白磷酸化对转化过程可能很重要。1979年，Hunter等在多瘤性病毒中间T抗原的蛋白免疫沉淀物中发现了磷酸酪氨酸激酶活性。此后有两个研究小组的研究均显示这些酶通过病毒癌基因对细胞的恶性转化是必须的。然而，酶活性和癌基因在功能上的关系仍旧不明。Stanley Cohen实验室用从表皮生长因子反应的癌细胞中分离出来的细胞膜进行的研究使我们对癌蛋白活性和受体信号关系的认识又更深一步。1983年后，三篇文章和大鼠细胞癌基因的鉴定（见里程碑17）表明逆转录病毒编码产物对正常细胞的生长调节也起作用，在该信号途径中还存在其它许多癌基因编码的蛋白激酶，其中每一步都可以作为干预治疗的靶，这将会大大促进肿瘤靶向治疗的发展（见里程碑24）。

里程碑17  1979年 First human oncogene 第一个人类癌基因

癌症是基因改变性疾病，这个观点在20世纪70年代被从事基础研究的科学家们广泛讨论，肿瘤基因组中突变的发现引起了科学家们的更加关注。到20世纪70年代末，众所周知逆转录癌基因可以迅速使细胞发生转化、病毒可以从它们感染的哺乳动物和鸟类细胞基因组中获得这些基因（见里程碑15）。因此，这些基因的细胞同系物中的突变可以使细胞发生转化。Robert Weinberg和Geoffrey Cooper分别在1981年的转基因实验中发现了ras癌基因，他们用从人肿瘤中提取的DNA，转染培养小鼠NIH/3T3成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。它不同于其前癌基因，是由于点突变导致单个氨基酸的替换，使密码子12从GGG（甘氨酸）改变成GTG（缬氨酸），致使从人膀胱癌提取的DNA能诱发培养中小鼠细胞的转化。此后，不到一年，RAS基因的成功克隆和其突变活性的鉴定使细胞癌基因的观念更加坚定。这些使我们对癌症的理解是很关键的一步。

里程碑18  1983年 Oncogene co-operation 癌基因合作

在80年代早期，有证据表明，初级细胞向癌细胞的转化至少需要两个步骤：确立（细胞永生化的获得）和细胞学转化。基于这种思想，Hartmut Land和其他的一些科学家，开始研究多少个癌基因的合作才能导致肿瘤的发生。

Weinberg和他的同事们首先对RAS和MYC两个癌基应进行了研究。他们发现，虽然RAS能够使鼠类细胞系发生转化，但不能转化胚胎成纤维细胞，REFs单独表达RAS还不足于形成肿瘤。REFs同时表达RAS和MYC会导致肿瘤的形成，但肿瘤没有转移能力。这些结果表明，除RAS和MYC以外，肿瘤转移能力的获得还要其它癌基因的参与。在这个研究的艰难时期，重要的发现是不同的癌基因的合作会表现不同的细胞转化能力。分子生物学的发展使我们能够发现为什么一些特殊的癌基因能够使转化能力大大加强。Land和他的同事们发现，RAS的作用依赖于P21。相反的结果显示，MYC的扩增会同时产生增值和凋亡的作用。 MYC和RAS合作后，MYC可以通过多种途径防止RAS引起的G1期阻止，而RAS可以防止MYC诱导的凋亡。BCL2和MYC合作会使转化能力更为有效，这是由于BCL2 可以抑制MYC诱导的凋亡，使得MYC的增值作用不受到控制。对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，限制细胞的增值作用。

里程碑19  1983年 Cancer epigenetics 肿瘤表观遗传学

80年代早期，肿瘤领域对于癌基因的突变与肿瘤相关感到迷惑。1982年发现了Rans癌基因的突变使得它的生物学功能有了改变，但这存在很大的争议。在这种环境下，表观遗传学的改变在很多领域是被忽略的。80年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同时可以出现表观遗传学的改变，并最终导致了我们现在把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。

表观遗传学是指在细胞信息水平的改变，而不是DNA序列的改变，涉及到DNA和组蛋白的共价修饰。DNA甲基化可以调控基因的表达，甲基化水平降低使癌基因激活，诱导癌症的发生。80年代末期，肿瘤抑制因子有了很好的定义，并且发现了肿瘤抑制因子同样存在着甲基化水平的改变。甲基化水平增高，抑制了肿瘤抑制因子的表达，而引起肿瘤的发生。随后的几年内，用大量的老鼠模型研究甲基化的影响，发现肿瘤抑制因子，在肿瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是这种甲基化可以被DNA甲基化酶抑制剂而重新去除。有些DNA甲基化酶抑制剂已经用于临床肿瘤治疗中，但这种治疗效果还有很大的争议。但是，不管怎么样，DNA甲基化逆转是治疗肿瘤的一个新策略。

里程碑20  1989年 Cell cycle and DNA damage checkpoints 细胞周期和DNA损伤检查点

半个世纪前，流行病学家猜测肿瘤是多个点异常引起的。开始主要集中在癌基因的显性突变，随后的细胞融合和遗传学试验揭示了抑癌基因的隐性突变。Bert Vogelstein首先提出了结肠癌的癌基因与抑癌基因的多步骤学说，随后发现p53和EB基因是多步骤中的关键基因。1989年，David Livingston和Ed Harlow发现了RB的磷酸化是决定细胞越过G1期的关键步骤。

P53是基因组稳定的重要的维护者，现在知道，p53和DNA损伤会阻止细胞进行DNA复制，从而使细胞阻滞在G1期。重要的是当细胞没有p53的时候，用射线照射后，细胞被阻滞在G2 期。一些研究者还证明了运动失调性毛细血管扩张症和P53在功能上是连锁的。不久前，还发现了p53是一种特异性DNA结合蛋白有转录活性。最近的研究已经把P53的上游和下游作用因子搞清楚了。90年代中期，发现凋亡是抑制肿瘤的光健途径，P53可以诱导凋亡。

里程碑21  1990年 Genetic basis for cancer predisposition 肿瘤易感性的遗传基础

我们清楚的认识到，肿瘤是一种复杂的具有挑战性的疾病，虽然我们起取得了一些胜利，但要想战胜肿瘤还有很长的路要走。八十年代晚期和九十年代早期发现了大量的肿瘤抑制因子，这些因子在增值、细胞周期调控、细胞死亡中起重要作用。与此同时，研究者还发现了大量的敏感基因和一些分子机制，这些成就使遗传咨询医生应用到实践中指导最后的治疗，并作出有重要意义的决定。肿瘤的遗传基础较为常见，在乳房癌和结肠癌中更为明显。

在90年代以前，5-10%的乳腺癌和结肠癌具有家族聚集性，但还不知道是环境性疾病还是单基因病或多基因病。一个重要的进展是我们在2号和7号染色体上分别找到了分别与大部分乳腺癌和结肠癌相关的基因。MSH2、MLH1和非息肉性结肠癌相关，BRCA1和BRCA2与乳房癌相关。有趣的是在这些有遗传基础的肿瘤中，相关基因影响DNA修复而不影响细胞生长本身。遗传外显率在不同的家庭有较大的差别，在很多的乳腺癌和结肠癌中并不表现遗传倾向，这就很难根据异常基础来对肿瘤的发生率作出判断。在最近几十年内，关于肿瘤易感基因的检测已经很普及，但根据这些检测结果作出肿瘤的易感性还很难。

里程碑22  1990年 Mechanisms of genetic instability in cancer 肿瘤遗传不稳定性的机制

虽然很多肿瘤是由于癌基因和抑癌基因的突变引起的，但细胞保护机制（DNA修复机制）的缺陷同样可以导致肿瘤的发生。最初这种设想来源于Theodor Boveri对实体瘤染色体不平衡的研究。DNA损伤小到单个碱基的错配，大到不平衡易位，这些水平的遗传不稳定性都可以导致癌基因和染色体畸变，加速肿瘤的发生。

当细胞被紫外线照射后会出现碱基的二聚化，这时就需要核苷切除修复的参与来保证复制的顺利进行。有些人类综合症表现出了紫外线超敏，如皮肤干燥病表现出了明显的肿瘤倾向，已经克隆出了很多与皮肤干燥病相关的基因，这些基因都参与了DNA的修复过程。皮肤干燥病主要不是DNA水平的损伤，而是DNA修复过程的缺陷。非息肉性直肠癌同样也表现出了明显的修复过程的缺陷，细菌错配修复缺陷菌株和非息肉性直肠癌细胞有相似的微卫星重复序列，这一现象使人们定位出了与细菌错配修复基因同源的MutS、MutH、MutL。接着的几年内，研究人员还克隆出了一些亚类基因。

在人类肿瘤中会伴随着一些大的染色体改变，这一现象的机制是研究的热点。一些研究表明端粒酶的失活和P53的失活导致了染色体的不稳定，另一些研究则表明有丝分裂纺锤体检测点异常同样可以引起染色体不稳定。研究表明DNA修复缺陷存在很多种形式，并可引起基因不稳定而导致肿瘤的发生。在散发病例的肿瘤患者中，基因不稳定是否会导致肿瘤的发生还存在着较大的争议，但保护基因组的完整性是一种有效的肿瘤抑制机制。

里程碑23  1999年 Cancer profiling 肿瘤谱

对于不同的肿瘤类型采取不同的治疗方案，会使肿瘤的治疗达到最大的疗效、最小的毒副作用。传统的肿瘤分类方法是根据形态学来分类的，但是具有相似的形态学和组织学特征的肿瘤对于治疗会有完全不同的反应。一种好的分类方法是能够预测临床结果和选择最适的治疗方案，芯片技术的出现使这种分类方法成为可能。

1999年，Todd Gold和Donna Slonin及其同事第一次提出了基因表达谱可以用来区分不同的肿瘤类型。他们将急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病作为研究对象，基于这两种肿瘤不同的基因表达形式来区分肿瘤类型，并评价了这种分类方法的有效性。这种分类方法能很好的预测肿瘤对于化疗的反应。这种根据基因表达来区分肿瘤类型的方法可以用于区分不明种类的肿瘤。肿瘤基因表达谱还可以预测肿瘤的转移能力、不良预后。将肿瘤谱进一步的细化，肿瘤谱诊断已经用于了临床，但是，这种分类方法在临床的应用价值还不能确定。这种基因芯片法的一个重要特征是不会受主观偏差。因此，这种方法可以将肿瘤分类系统化，并不受我们先前生物知识的影响。

里程碑24  2001年 Targeted cancer therapy 肿瘤靶向治疗

在最近的几十年内，“癌症之战”已经变成陈腔滥调。但它确实描述了我们在癌症治疗中取得的种种胜利。Tamoxifen已经证明，肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用。癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能。

曲妥单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体。它可以阻断表皮生长因子受体2的作用。Dennis和他的同事们发现曲妥单抗加常规化疗的效果要明显优于单独使用常规化疗。如果说曲妥单抗证明了分子靶向治疗的 Precision weapons有效性，那么甲磺酸伊马替尼的出现使我们真正认识到了这种治疗的巨大潜力。甲磺酸伊马替尼阻断了BCR和ABL的活性位点，使98％的慢性粒细胞白血病病人血细胞计数恢复正常。George Demetri和他的同事们应用甲磺酸伊马替尼阻断C-KIT基因用于治疗恶性胃肠道间质肿瘤，同样也取得了成功。然而，分子治疗存在很多抗药性，很多病人会出现耐药现象，这是由于靶蛋白的突变所造成的。针对这些缺点，研究人员已经设计了一些新的药物，有些已经进入了临床。但是，“肿瘤之战”还刚刚开始，要想取得最终胜利还有很长的路要走，分子靶向治疗是我们能否取得胜利的重要转折点。