资料来源：于斐，巩芳芳，陈怡雪，崔玲玲，刘利娥，吴拥军，王旗，李文杰. 维生素D的研究历史启迪. 医学与哲学（B），2018，39（2）：94-97

维生素D作为一种人体必须的营养物质被大众所熟知，其在调节钙磷代谢和维持骨稳态方面起着非常重要的作用。随着对维生素D研究的深入，人们发现维生素D还是一种激素前体类物质，它的活性代谢形式1，25-二羟基维生素 D3[1，25（OH）2D3]在人体内有广泛的生物效应，它不仅参与机体钙磷代谢，同时还与多种疾病的发生和发展密切相关。然而，维生素D不足和缺乏现象仍然是一个全球性问题。随着社会的发展，人们的室外活动显著减少，与阳光接触时间缩短，高能量的食物摄入过多，导致肥胖人数逐年增加，这些现象的出现使血清维生素 D3水平呈现出下降的趋势。

为了今后进一步正确地探讨维生素D对人体的作用机制，笔者梳理和归纳了维生素 D的研究历史，使我们对维生素 D有更理性的认识，以便于将其更好地运用于临床实践中，充分发挥其潜在的功效，维护人类的健康。

1 维生素 D的发现

维生素 D的发现过程深刻验证了物质的客观存在性和可被认识性。19世纪末期，佝偻病在英国盛行。营养学家爱德华·梅兰比通过实验观察推测佝偻病是一种营养缺乏症，因用于治疗该病的鱼肝油中富含维生素Ａ，所以他误认为佝偻病是缺乏维生素Ａ或其类似物所致[1]。1921年麦科勒姆通过加热破坏鱼肝油中维生素Ａ的活性，发现其对佝偻病仍有治疗作用，说明治疗佝偻病“另有其物”，并将其命名为“维生素 D”，又称为第四种维生素[2]。1922年科学家发现接受太阳光或者紫外线照射同样能够治疗佝偻病。随着研究的深入，1925年，Steenbock等发现紫外线能够促进人体内的某些物质转化为具有生物活性的维生素D。1930年，Ａ-ｓｋｅｗ 实验小组成功地从紫外线照射的植物中分离提取出维生素D2（麦角钙化醇），并确定了它的化学结构式[3]。紧接着 Ｗｉｎｄａｕｓ科研小组成功从人类皮肤中提取出维生素D3原，并将其转化为维生素 D3[4]，至此，维生素D的结构式才被阐明，将其确认为一种类固醇激素类物质，人类对维生素D的利用和功效研究也日益增多。

2 维生素D的存在

经过多年的深入研究，人们发现维生素 D以多种形式存在于自然界中，并且在一定的条件下可以相互转化。维生素D的家族成员很多，目前结构已经明确的有四种，分别为维生素D2，维生素D3，维生素D4和维生素D5，其中维生素D2 和维生素D3 的生理活性最高，研究者也最多。维生素D2和维生素D3 由不同的维生素D原经紫外线照射产生，如人体皮肤中内源性的维生素D原物质7-脱氢胆固醇，接受来自太阳光中280nm～320nm 的紫外线光照后，其第二个环状结构被打开，形成一种热不稳定的脂溶性维生素D3前体，又在人体温度的作用下很快异构化为维生素D3，是人体维生素D的主要来源[5]。酵母细胞和蘑菇中的麦角醇经过紫外线照射后转化形成维生素D2 前体，后经热催化异构为维生素D2。

3 维生素 D的体内代谢

维生素D在人体内的代谢并非一成不变，而是按一定的规律不断地发展变化。维生素 D2 和维生素 D3进入人体后要经过一系列生化反应才能转变为人体所需的具有生理活性和一定功能特性的维生素D，其在机体内的代谢产物以及功能的发挥也是多种形式之间的相互平衡和相互作用的结果。

以最常见的维生素D3 为例，它是有活性作用维生素D的前体，又称为激素原，其进入小肠后与脂溶性物质形成胶团，在胆汁的作用下被小肠黏膜细胞吸收，随后掺入乳糜微粒经淋巴入血。在血液中与维生素D结合蛋白α-球蛋白特异性结合后随血液到达肝脏组织，在肝细胞的线粒体和内质网中的25-羟化酶作用下生成25-羟基维生素 D[25-（OH）D3]，再在肾近端小管上皮细胞中的1α-羟化酶（CYP27Ｂ1）催化下，羟基化为活性更高的1，25（OH）2D3（图2为维生素D在体内的两次重要的代谢过程）。随后被运送到骨骼、甲状旁腺、小肠和肾脏等靶器官中与细胞核内的维生素D受体（VDR）结合形成复合物发挥一系列的生物学效应。发挥效应后的1，25（OH）2D3 被24-羟化酶作用，代谢为维生素D3-23羧酸通过胆汁由粪便排出体外，从而完成在人体内的代谢。

维生素D在体内的代谢除了肝脏产生的25-（OH）D3及肾脏产生的1，25（OH）2D3 外还有其他如24，25-二羟基维生素 D3，1，24，25-三羟基维生素 D3 等众多的代谢形式。从1970年至1980年间共有30多种不同的维生素D代谢形式被科学家所发现，同时这些代谢物质还可以通过反馈机制进行自身调节，相互作用，维持机体内的代谢平衡。

4 维生素 D的功能研究

人类对维生素 D功能的研究是一个从表观现象到内在本质，从小范围的发现到大领域的多次反复、不断深化的认识过程。近年来维生素 D 的其他功能不断被发现，越来越多的作用机制被阐明，人们发现其不仅仅是一种“抗佝偻剂”，还与众多疾病的产生和发展息息相关。

4.1 维生素D对体内钙磷平衡和骨骼健康的调节

作用摄入的维生素D转化为高活性的1，25（OH）2D3后作用于小肠黏膜细胞的细胞核，使相关基因表达转录成钙结合蛋白（ＣａＢＰ），ＣａＢＰ可以和钙结合形成可溶性的复合物从而促进小肠对钙的吸收，同时 1，25（OH）2D3 也能作用于小肠上皮细胞膜刷状缘膜的脂质成份，增加上皮细胞对Ｃａ2＋的通透性，促进肠钙吸收。

另外，1，25（OH）2D3 体内水平受血钙浓度的调节，当血钙浓度较低时，促使甲状腺分泌甲状旁腺素（PTH）并释放到肾脏和骨细胞中，PTH通过激活CYP27Ｂ1，抑制24-羟化酶的活性来加速1，25（OH）2D3的合成，加速肠钙吸收，增强肾小管对钙的重吸收作用。PTH 也可与1，25（OH）2D3协同作用，使钙从骨骼中流出，从而实现对低血钙浓度的纠正；当血钙浓度较高时，PTH分泌和CYP27Ｂ1活性都受到抑制，24-羟化酶活性增强，抑制1，25（OH）2D3合成[8]，并促进血钙离子进入骨组织形成骨盐沉积，增加骨骼硬度。在此过程中，维生素D又能间接地调节机体对磷的吸收利用。由此可见，维生素D对调节血液中钙和磷代谢平衡，维持骨骼健康是必不可少的。

4.2 维生素 D其他重要功能的发现

在对维生素 D 治疗佝偻病分子机制的研究中，科学家进一步发现，1，25（OH）2D3 还参与了细胞增殖和分化、机体免疫应答、机体的氧化应激炎性反应等一系列的过程。

维生素 D对成骨细胞、肿瘤细胞、脂肪细胞、淋巴细胞以及表皮角化细胞等的增殖分化都有一定的调节作用。1，25（OH）2D3 可以影响成骨细胞 VDR和骨钙素的表达量，进而调节成骨细胞的分化功能；另外，其可以有效地抑制体外培养的白血病细胞的生长，诱导其分化为单核细胞，对肿瘤的防治有一定作用；研究表明，维生素D的活性形式可以通过调节众多与脂肪代谢相关的基因来抑制前脂肪细胞的增殖分化，进而预防肥胖的发生[9]。

随着研究的深入，维生素D参与免疫调节的机制被不断发现，对多种免疫细胞如 Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、树突状细胞以及单核巨噬细胞等的功能都有影响。它可以通过调节白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ来抑制Ｔｈ1细胞的分化，增加IL-4、IL-5和IL-10的分泌来促进Ｔｈ2细胞的分化，从而增强Ｔｈ2型免疫反应，也可以直接激活Ｔ细胞发挥相应的免疫功能；维生素D对Ｂ细胞的增殖分化也有抑制作用，并可以诱导其凋亡，降低免疫球蛋白的产生；1，25（OH）2D3 可通过调节树突状细胞相关细胞因子的分泌，在机体免疫耐受中发挥重要作用；此外维生素D可以诱导单核细胞向巨噬细胞转化，并增强巨噬细胞的功能，从而增强机体的免疫反应；抑制单核细胞向树突状细胞分化，间接抑制后者表面主要组织相容性复合体（MHC-Ⅱ）表达，抑制抗原提呈及初始Ｔ细胞活化，从而达到免疫调节的作用。此外，维生素D作为抗氧化剂能有效地降低机体内的氧化应激反应，保护血管不受损伤，对高血压等疾病有很好的防治作用。

现有的研究表明，维生素D在癌症、类风湿性关节炎的发病机制中扮演重要的角色。适量地摄入维生素D或接受日光照射，能够降低结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌[10]、肺癌和胰腺癌等的发病率、转移率和复发率，减轻机体免疫系统的过度反应，从而对系统性红斑狼疮[11]、类风湿性关节炎[12]、过敏性哮喘[13]等自身免疫性疾病有一定的预防和治疗作用。近年来的研究表明体内维生素D水平与心血管疾病、糖尿病等复杂代谢性疾病的发病风险也存在着密切的关联。因此随着维生素D新功能的发现，人类对维生素D的研究将向更深的方向发展，对维生素D的认识将进一步的提高，也将激励着科研人员进一步揭示维生素D新的功效和作用。

5 维生素D的临床意义

对维生素D的理论认识可以对实践产生很好的指导作用。维生素D除了在预防和治疗佝偻病具有重要的临床意义外，其在代谢性疾病、肝炎、免疫性疾病和恶性肿瘤的诊疗中也具有一定的辅助意义。

糖尿病是一种体内胰岛素水平相对或绝对不足导致的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的慢性疾病，在全球的发病率逐年升高。维生素D缺乏情况在糖尿病患者中普遍存在，近年来科学家对维生素D在糖尿病中的作用做了大量的实验。一些临床研究表明，采用维生素D辅助治疗可以改善Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的血糖水平，特别是对于维生素D缺乏的糖尿病患者[14]。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是由于脂肪细胞堆积导致的肝功能代谢异常的疾病，NAFLD 患者都有明显的维生素D缺乏症状，而维生素D在葡萄糖和脂类的代谢中起着关键性的作用。已有研究显示，血清维生素D水平与该病的患病程度呈现负相关，说明维生素D与肝细胞脂肪积累可能存在剂量效应关系；动物实验也证明维生素D缺乏的大鼠可通过增强炎症相关基因的表达和激活氧化应激反应途径来加速NAFLD的形成[15]。临床试验证明[16]，在NAFLD患者中采用维生素D补充剂结合低能量饮食治疗比单独的低能量饮食治疗效果更明显。慢性丙型肝炎是感染丙肝病毒所致的一类疾病，CHC患者维生素D缺乏严重影响临床治疗，纠正维生素D缺乏症能明显改善该病的治疗效果。另外Ｋｏｍｏｌｍｉｔ等[17]的研究表明，在没有干扰素影响情况下维生素D的补充剂能够显著降低酶二肽基肽酶的活性，抑制干扰素γ-诱导蛋白的表达，对丙型肝炎患者的治疗有一定意义。但是维生素D的这种治疗效果到底是其单独作用还是与其他物质的协同作用目前尚不清楚，仍需要大量的研究来阐释。

维生素D在免疫性疾病的诊疗中也扮演一定的角色。艾滋病目前尚无有效的根治措施。低骨密度是艾滋病主要的伴随疾病，相较于正常人来说艾滋病患者的骨折风险更大。

Ａｌｌｉｓｏｎ等[18]对感染艾滋病毒的青年进行12个月的高剂量维生素 D 补充，结果显示在这些青年中骨转换标志物明显降低，这一发现对艾滋病患者的骨骼健康有早期的积极作用；另外，正常人维生素D的推荐摄入量远远不能满足艾滋病患者的需要，他们需要补充更高剂量的维生素D来维持血清维生素D的最佳浓度，这一研究对于 艾滋病临床治疗有重大意义。

有队列研究表明[19]，血清25（OH）D水平与癌症的发病风险存在明确关联，与血清 25（OH）D浓度 ＜20ng/ml的女性相比，血清25（OH）D浓度≥40ng/ml的女性患癌症的风险显着降低，这表明维生素D在癌症预防中有重要意义。在一项以医院为基础的病例对照研究中证实，25（OH）D血清浓度＞60ng/ml的妇女与其浓度＜20ng/ml妇女相比，乳腺癌风险降低了83％[20]。另外一项巢式病例对照研究发现，与浓度＜18ng/ml的女性相 比，25（OH）D浓度≥29ng/ml的 女性患结直肠癌的风险可降低55％[21]。

除此以外，维生素D在心血管疾病和一些神经系统疾病的防治中具有一定的辅助效果。研究发现[22]，与安慰剂组相比维生素D的高剂量补充结合适当的药物治疗能显著改善伴随有左心室收缩功能不全的慢性心力衰竭患者的心功能，且高剂量摄入维生素D对此类患者没有毒害作用，这一发现对临床慢性心力衰竭的防治有一定的指导作用；自闭症是一种神经系统紊乱性疾病，维生素D缺乏被认为是儿童自闭症的危险因素，但是最近的研究则不支持在自闭症儿童中使用维生素D补充剂[23]，而应该侧重于一级预防。

6 维生素D的补充

人体对任何物质的需求都有一定的限度，尽管维生素D在人体生长发育过程中必不可少，但也并非多多益善。适量补充维生素D，可以促进机体对钙和磷的吸收和代谢，维持骨骼健康，预防软骨病和佝偻病等。但如果摄入过多则会造成不良后果，轻者会出现口舌干燥、疼痛、恶心、腹泻等症状，长期过量补充则会引发高钙血症，对软骨组织钙化造成不可逆转的损伤。皮肤接受紫外线照射是人体合成维生素D的重要途径，美国一项研究发现，每天晒太阳15分钟，能有效地预防直肠癌、前列腺癌、肺癌等。然而长期、高剂量的暴晒可引起皮肤和黏膜发生角质化，反而会增加皮肤癌的患病风险。

量变是质变的基础，质变是量变的飞跃。事物往往只能在量变规定的范畴内起预期的变化，如果超出量的范畴，则会发生质变，导致不可预料的结果。因此对维生素 D 补充也要依据哲学中的适度原则，避免对人体造成不良的后果。

参考文献（略）