三、坏血病征服历程

（一）大航海时代的噩梦

也许，坏血病有着的悠久历史，但到大航海时代它才成为恐怖的夺命瘟神。

公元前 1500 多年前，古埃及的埃伯斯氏医籍最早记载了和坏血病十分相似的疾病。据考证，古希腊哲学家希波克拉底的著作中记录的一种病是坏血病，其常见表现是脚和腿突然感到疼痛，牙龈坏死出血，皮下出现血点或血斑等，最严重情况是死亡。因为当时人们对疾病的认识有限，人们把这种病归入瘟疫，也有人认为是触怒了神祗，抑或受到了不详的“诅咒”。

500 多年前，人类进入大航海时代，航海活动规模空前，海上航行的时间也远超以往。然而，伴随着这些壮举带来的，是可怕的坏血病疯狂肆虐。每位远航的航海家都不得不面对这可怕的“瘟神”。

1497–1499年，达·伽马于开辟了从葡萄牙到印度的航线，开启了葡萄牙对印度贸易的大门。但是这次远航的代价也十分惨重：160 多人中仅 55人生还。

1519 年，葡萄牙航海家麦哲伦率领船队从南美洲东岸远航太平洋，3 个月后大批船员罹患坏血病，到达目的地时最初的 200 多人只剩 35人。

1740年9月，皇家海军将领乔治·安森（George Anson）率领“百夫长”（Centurion）号等6艘舰船前往智利海岸执行作战任务。至1744年6月返回英国时，出发时的 1900 余名海员仅剩 500余名；在殒命1400余人中，死于坏血病的约有1050人。

1780年代初，英国海峡舰队在一次为期10周的航行中，约有2400名海员被确诊为坏血病。在同期的西印度英军中，坏血病的发病率大致是其他疾病的两倍。

据估算，欧洲各国的海军在几百年的时间里累计有 200 多万士兵死于这个怪病[徐桑奕. 经验与实验：近代英国对坏血病的认知和防治. 自然辩证法通讯，2020，42（5）：58-64]。

但一个奇怪的事情是，明代的郑和下西洋的舰队中基本上没有出现坏血病。这是为什么呢？

有人认为相对西方的大鱼大肉，奶酪这类的高热量高蛋白的食物，我国古代远航是各种荤素搭配：除了荤菜，还大量携带腌菜、泡菜，中国人还有喝绿茶，绿茶中也含有维生素，东方人特有的饮食习惯避免了郑和船队产生坏血病的问题。

除了携带的食物丰富之外，舰队携带了大量的干绿豆。想吃的时候，随便加点水，一两天就发成大量的绿豆芽。中国的海队不仅发豆芽当蔬菜吃，吃着吃着就不缺维生素了。

也有人罗列了一堆数据，豆芽与茶叶中的维生素C含量很低，他们认为是中国船队下南洋探西洋基本是近岸航行，而且一路都有居民，有港口，可随时补给各种食物，包括蔬菜。而航海时代的欧洲船队，横穿大西洋、绕行好望角什么的，十天半个月见不到大陆，见到了也是荒芜一片，补给难度相当大。

总之，郑和下西洋的舰队确实没有人得坏血病，也许是因为郑和的线路是一条成熟的线路。比如唐朝、宋朝有不少波斯人，阿拉伯人通过海上丝绸之路跑到中国做生意，也没见文献报道过这帮生意人得了什么坏血病。

（二）坏血病认知与干预的歧途

早期，人类对坏血病认识不清，其干预能力自然微不足道。

历史上，医生们对这种怪病的病因有诸多猜测：荷兰医学家布尔哈夫（Boerhaave hermann 1668-1738）认为血液稀薄且呈酸性是致病原因；他的门徒把这种病归因于罪恶和魔鬼；更多的医生则认为这是一种“传染性毒素”导致的，这一观点直到 19 世纪仍为大部分人接受。

在这种情况下人们病急乱投医，治坏血病的方法也五花八门：有把身体埋在土里的；有吃老鼠的（因为船上的老鼠不得坏血病）；有采用放血疗法的（一种古老的疗法，现在已经被证明不科学）；有用动物血洗澡的；有喝糖蜜的；有锻炼身体的……。哥伦布在航行的时候也碰到过坏血病，哥伦布认为这既然是血的问题，那就应该放血。

当时确实有很多船员放掉些血，然后把动物的血灌到自己的身上。此外，曾经有去格陵兰探险的人被困在北极，他们喝鲸鱼和海豹的鲜血治愈了坏血病。1683 年狄龙据此推荐用荷兰猪的血治疗坏血病。18 世纪有人用苹果酒和鸡汤来治疗坏血病，还有人提出用海水疗法治疗。

曾经，红酒是船员的“生命之水”。欧洲人相信喝水增加身体的“湿气”，酒则是“温性”的，可减少身体的“湿气”。

虽然用了某些方法后，坏血病也的确好了，但是更多的却使病情加重，所以谁也不知道哪种方法一定有效。

再说说麦哲伦给舰队准备的副食：7 头活牛和 3 只活猪，出发后不久就屠宰了，肉腌制在桶里。船上还装有一桶桶奶酪、干无花果、鹰嘴豆、蚕豆、大米、大蒜、杏仁和扁豆，以及一桶桶咸干鱼，沙丁鱼、鳕鱼、緹鱼和金枪鱼。同时，舰队还准备了大量钓线，一路钓鱼吃；还有大量装醋的木桶，因为醋可以用作净化剂，擦洗臭烘烘的舱内甲板。最后，船上还带了蔗糖，但更多是蜂蜜，那时候欧洲主要的甜味剂还是蜂蜜。

水手每天会被分配一磅的咸肉、一磅硬饼干、三到五升酒。为了防火，船上一般不允许支灶做饭，当然，船员也不愿意当厨子。

如果海员能学习南美土著，以新鲜的生肉和内脏为食，那么他们将获得足够的维生素 C。可惜当时的海员完全不懂——他们曾看到一位巴塔哥尼亚人生吞了一只剥了皮的老鼠，并为此感到惊讶。

大多数动物可以自身合成维生素 C，但灵长类动物不同，它们必须从食物中获取。如果 6～12 周没有补充维生素 C，人类耗尽了储备，便会开始疲倦消沉，进而腿部浮肿，关节肿大，最明显的是牙龈肿胀成深色，疼得吃不下东西。3个月吃不到维生素 C，人就可能死亡。这也正是为什么欧洲人开始超长途航海后，这种怪病才出现。

一半的水手因为坏血病死去，麦哲伦等官员却没得过坏血病，这是因为高级人员会带一些榅桲糕吃。榅桲又叫木梨，欧洲常见，有香味，但嚼起来像木头渣。榅桲熬煮成果酱，胶质释放出来，可以凝结成黏软香滑的果冻，就像山楂糕。做榅桲果酱要掺柠檬汁，这是额外的维生素 C 来源。麦哲伦的船员倒是吃很多葡萄干，但葡萄在晾干过程中，维生素 C 大部分破坏掉了。

那个年代，欧洲人相信坏血病属于“寒毒”，而绿叶蔬菜也是“凉寒”的，所以不会想到给病人吃蔬菜。此后，诸如发汗、放血、通便等促进体内循环、新陈代谢的方法成为很长一段时间里的主要“疗法”。

另外，基于舰船上有限的空间和一般的卫生状况，海军也很难对爆发的疫情作出行之有效的反应。在18世纪50、60年代间问世的多篇论文中，都对用盐水、醋和朗姆酒进行消毒的方式表示肯定。安森的船队在面临坏血病时，采用的就是以醋擦洗甲板和船舱的措施。有学者指出，官方的态度甚至有些走向“神秘主义”之端，有时竟会建议海员们服用一些不知名的小药丸，或以焚烧烟草和沥青的方式来“驱散”病源。

（三）有效疗法的探索

长期以来，在与“海上凶神”的搏斗中，随着历史的发展，人们终于在黑暗中看到一些曙光。

1534–1536 年，法国航海家卡蒂尔（Jacques Cartier，1491–1557）率海员远航大西洋，到达北美洲后进入圣∙劳伦斯河。当地恰巧是冬天，船员们有 100 余人患了坏血病，24 人病死。幸运的是其余患者从印地安人那学到了治疗方法——饮服新鲜松树针叶浸泡的水，从而痊愈。

1593年，航海家英国海军上将理查德·霍金斯（Richard Hawkins）爵士就曾提及利用柑橘属水果治疗坏血病的想法。后来，伍德尔等人也对此设想进行了一些发展，但未将这类设想以实验的方法加以验证，零星出现的柑橘类水果的应用也没能流行起来。

英国航海家兰卡斯特船长记载了 1600–1603 年期间远航东印度群岛过程中让全体水手远离坏血病的秘诀是“每天早上 3 匙柠檬汁”。

1734 年，奥地利医生 J∙克拉默在服役时，军队里发生了坏血病大流行。他观察到得病的全是普通士兵，而没有军官。经过仔细研究，他发现普通士兵吃的是常规伙食，而军官们还有额外的水果和青菜。1737 年，克拉默在报告里写到：“只要我们能供给新鲜的绿色蔬菜或桔子或柠檬，就可以不要其他帮助而把这种可怕的疾病治愈”。

1764年，英国医生大卫·麦克布莱德（David Mac Bride）的《一种治疗海上坏血病新方法的历史依据》（Historical Account of a New Method of Treating the Scurvy at Sea）问世。他在其中主要论述了如何在没有新鲜蔬果供给的情况下，有效应对坏血病的方法。他的结论是，麦芽或麦芽汁就是解决这一问题的答案。鉴于此，著名的詹姆斯·库克船长（Captain James Cook，1728 -1779）的舰队进行协助试验。库克此行竟未有一人死于坏血病，他在自己的舰队中实行独立的膳食管理体系，并亲自为他的海员制订食谱。

当时著名博物学家约瑟夫·班克斯（Joseph Banks，1743-1820）也亲历了此次航行，并在日记中对其自己的经历做了记录：“大约两周之前，我的牙龈开始肿胀，口腔内出现了若干脓包，有可能会发展为溃疡。我随即就开始喝柠檬汁……我将柠檬汁加入所有饮料中，所以每天大概能摄入 6 盎司的柠檬汁。它的效果很好，不到一周我的牙龈就恢复正常了……”

但遗憾的是，班克斯的这份记录直到1896年才被付梓刊行。然而，这次测验的结果已让包括库克在内的许多人都开始相信麦芽汁的功效。在接下来的一次近海航行中，库克的舰队依然未受到坏血病的侵袭，他由此总结认为，麦芽汁是迄今为止所发现的对抗坏血病的最佳选择，如应用得当，它可以有效防止坏血病肆虐。接着，库克又在1776年的一封信中称，因其在获取和保存方面的难度，他不认为柑橘和柠檬等水果是“必要的”，它们或许只能充当“其他药物的辅助”而已；而库克随舰医生佩里（Surgeon Perry）也表示，麦芽汁是其“所知的对抗坏血病的最佳药物”。

由此，库克等人的结论成为了很长一段时间内有关坏血病的定论，乃至得到了英国皇家学会的认同；而在数次航行实验带来的的确凿证据下，海军部对该结论也倾向于认可和接受，以服用麦芽汁为主的治疗方案，遂成为接下来数年中海军应对坏血病的主要手段。

曾有不少人将控制和消灭坏血病的功绩归于库克；但实际上，库克支持实验的举动固然起到了一些推动作用，但他的轻率和偏执却在更大程度上影响到了官方对此的判断，继而推延了该病攻克的时间。麦芽的推广未能显著地减少总病患人数，特别是考虑到西印度地区还以盛产水果著称。

（四）詹姆斯·林德的贡献

显然，问题的答案就隐藏在前人的智慧之中。在关键时刻，詹姆斯∙林德（James Lind，1716-1794）登上了历史的舞台。

林德是英国海军医官，一直在寻找治疗坏血病的方法。他偶然间看到了克拉默的报告，同时在翻阅了不少古籍之后了解到法国航海家卡蒂尔给船员喝了用常青针叶植物浸泡过的水治愈了坏血病。他遍览历史上相关的医学资料与记载，以求得到更准确的病情描述，尽管有关记录不甚丰富。从希波克拉底的记述中，林德注意到，此类病患通常出现“呼吸伴有恶臭，牙龈松垮，鼻腔出血”的症状，其治愈往往要历经漫长的过程。另据文献记载，十字军东征时期，某战地缺少肉食，士兵们只能以一种鳝鱼为主要肉制品来进食，长此以往，军中也出现了大量类似病情；当时的医生一般会将病患牙龈上的溃烂之处割去，使其得以吞咽食物。接着，林德对卡蒂亚在美洲的经历进行了辨析，认为救其性命的树叶应是北美云杉的叶片。

此外，他还查阅到，早在1564年时，荷兰医生朗思（Ronsseus of Gonda）已尝试使用柑橘等水果治疗坏血病，并在其专著中首次对此进行了论述。这一思路在此后得到了印证与肯定，英国作家约翰·考特巴奇（John Coltbatch）在曾在1699年写道：

“我曾经常听一些海员和医生提到，在海上的长途航行——特别是前往中国和东印度航行——中，上百人挤在一艘船上，有许多人会染上坏血病。他们的皮肤上布满红疹，牙龈溃烂，牙齿几乎要脱落……但是在抵达加的斯（Cadiz）附近，并摄入了大量柑橘或者黄柠檬之后，最少在两周内，（他们）就奇迹般地康复了……这个方法得到了大家的一致认可，甚至都成了真理。”[刘斌，杨金月，田笑丛，马海凤，高卫. 维生素C的历史——从征服“海上凶神”到诺贝尔奖. 大学化学，2019，34（8）：96-101]

1747年5月20日，在观察和总结了其经手的数千个病例，并对安森航行过程中的细节进行了确切核实后，詹姆斯·林德在“索尔兹伯里”（Salisbury）号上做了著名的对照实验。这一试验开创了“临床试验”的先河，使他永载史册。后来为纪念这一历史性事件，每年的5月20日定为“国际临床试验日”。

他将 12名患坏血病的水手集中到一起，每两个人一组共分为六组，每天基本饮食相同，但各组还要分别定时吃一些药品：第一组，单纯的海水；第二组，很稀的硫酸；第三组，醋；第四组，大蒜、芥末和二种树脂类中药（乳香和没药）；第五组，苹果汁；第六组，一个酸柠檬和两个酸橘子。

一个星期之后，前四组水手们的病依然如故，但喝苹果汁的两个水手有好转，而吃酸柠檬和酸橘子的水手完全恢复了健康。这就是现代人知道的：这些水果中含有一种专门对抗坏血病的物质——抗坏血酸，也就是维生素 C。通过对照实验，林德证明与证伪了传说的真假。

另外，当时还有一些海军医生也做了类似的尝试，如曾在“坎特伯雷”（Canterbury）和“诺维奇”（Norwich）号上服役过的穆雷（Murray）医生。他在与林德的通信中提到，自己曾用青柠檬治愈了50名坏血病的海员，这无不体现了医学界对坏血病的认识已进一步深入。在大量历史经验和医学案例的基础上，林德分别于1753和1762年发表了《论坏血病》（A Treatise of the Scurvy）和《保护海员健康的最有效方法》（Essay on the Most Effectual Means of Preserving the Health of Seamen）两部论著，并在其中对坏血病的病理和医治方法等问题提出了见解。

他提出，人体中会因各种情况产生毒素，它们须通过不同渠道排出体外，血液才能不被其污染，因而排出这些废液是至关重要的；坏血病的发生，可能就是因体内废液没有及时彻底地排出而导致的。

根据前人的经验和自己的实验记录，他遂将服用柑橘或黄柠檬及其果汁列为防御和治疗坏血病的主要手段。为解决贮藏的问题，他通过计算认为，30磅优质的柑橘或黄柠檬大约能萃取出30盎司果汁浓缩物，它们可以储藏数年，在必要时与水或酒类冲兑饮用，且口感上佳。另外，这类鲜果如果在合适的季节采购，其价格将会“非常低廉”，故林德建议军方大量储备这种物资。

同时，林德还在论述环境和人体代谢之间的关联问题中提出，潮湿的外界环境和空气会令人体的代谢机制变得低效，毒素排出体外的速率也会随之降低；久之，大量体液就会从一个较好的状态中变质。尽管他不认为“密闭船舱内的潮湿空气”与坏血病之间有直接而特殊的关系，但受到理查德·米德（Dr. Richard Mead）和塞缪尔·萨顿（Samuel Sutton）等同侪的影响，林德也开始呼吁船舱保持通风，海员应尽可能身着干燥的服装，尽量保持身体清洁等措施的落实。

起初，林德的尝试获得了一定范围内的应用与肯定，同时代的其他医生也开始从事类似的研究，纳撒尼尔·霍尔姆（Nathaniel Hulme）在1768年出版的《论坏血病的性质》（Libellus de Natura Scorbuti）一作，就基本是对林德论点的补充与延伸。

但是，由于詹姆斯·库克等人的巨大影响力，“麦芽汁学说”在70、80年代仍占据主导地位。另一方面，人们的认识需要一个循序渐进的过程。当时主流看法是坏血病是一种传染病，认为“身体多了点东西”或“身体少了点东西”也能生病的想法，太过于新奇古怪。而且，林德建议把柠檬汁煮开后装瓶以备长期食用，但这个建议是错误的，因为维生素 C 怕热，被加热后大部分维生素 C 都被破坏了，所以这种柠檬汁无效。

直到1786年，时任海峡舰队军医的特罗特（thomas trotter） 阅读了林德留下来的资料，他相信林德的实验结果，在其《坏血病的观察》（Observation on Scurvy）一文中明确写道：“各种新鲜蔬菜对此均有疗效；而类似柑橘属的、含有某种酸性的水果，则疗效更为明显。”1795年，时任伤患委员会委员的吉尔伯特·布莱恩（Gilbert Blane）向海军部建议，应规定每名海员在酒水中日均添加3/4盎司柠檬汁和2盎司食糖冲兑饮用。此举的立即起到了较好的效果：当年的3-6月，约3000名患坏血病海员经治疗后康复。军需委员会随即将此法推送至各大舰队，仅1805年，就有约30000加仑柠檬汁被输往纳尔逊（H.Nelson）的舰队。据统计，1794年，哈斯拉和朴茨茅斯的医院共接收各类病患人数约13200人，而在1804年，这一数字骤降为5500；1794年，地中海的英舰队共有各类病患1138人，1804年则为181人。由此可推断，坏血病发病率的显著降低是海军总体病患人数减少的主要原因。

时至19世纪，价格更便宜且更为常见的青柠檬被认为治疗效果更好，它逐渐取代了黄柠檬，成为治疗该病的主要食品。此后，与此相关的律令也陆续出台，防治坏血病开始成为一项义务。1844年的《航行法》中规定，所有船只上都应携带或配有青柠汁。1867年的《商船法》又规定，必须设有“青柠汁检察员”，专门负责审查船只上青柠汁的质量等问题。

自此，林德等人倡导的以柑橘、柠檬等水果防治坏血病的方法最终得到了认可和普及，曾令海员们闻风丧胆的坏血病也终于被有效抑制，并在英国海军中绝迹。由于消灭了坏血病，英国海军实力大涨，在随后的数次战争中一直处于上风，最终取代西班牙海军成为海上霸主，英国也就一举成为了威震八方的“日不落帝国”。

（五）发现维生素C

自从卡西米尔·芬克提出了维生素理论，科学家开始倾注巨大的努力来挖掘和发现尚未知晓的各种维生素。这时候，发现维生素C的匈牙利人圣捷尔吉·阿尔伯特（Albert Szent-Györgyi，1893-1986）登场了。

圣捷尔杰从医学院毕业后，很快进入生理学和生物化学研究领域。1922年他在荷兰工作期间，开始研究水果的氧化变色的问题，比如苹果被切开后，在空气中放置一会，被切开的表面会变成黄褐色，这就是所谓的氧化。他研究发现，卷心菜里面含有一种还原因子（一种能与氧结合的因子）能够防止水果发黄变质。另外，他还发现，动物的肾上腺中也含有类似的还原因子。于是，他开始研究从水果和动物的肾上腺中提取这种还原因子。

1927年，圣捷尔吉来到英国伦敦的霍普金斯（因发现多种维生素而获得1929年诺贝尔生理学或医学奖）实验室工作。在那里，他忙着从动植物组织里提取这种物质。因为橙子、柠檬和卷心菜里的含量太低，而含量稍高的牛肾上腺又不容易得到，所以直到 1928 年他才成功地提取出极少量的这种物质，并通过实验得出了化学经验式 C6H8O6。起初他并不知道这种物质就是维生素 C。在给《生物化学杂志》（Biochemical Journal）投稿的时候，这位童心未泯的科学家决定开个玩笑，给它取名“我不知道糖”（Ignose），后来他嫌不过瘾，又改称“上帝知道糖”（Godnose）。可惜编辑不欣赏他的幽默，他最后只能老老实实地按结构叫它“己糖醛酸”（hexuronic acid）。

1929 年，圣捷尔吉到美国的 Mayo 医院做研究，附近的屠宰场免费提供给他大量牛副肾，他从中分离出了更多的维生素 C，但是也只有 25 克。他将其中的一半送给英国的醣类化学家英国化学家霍沃思（Walter H. Haworth Haworth，1883-1950）进行分析，可惜那时技术不成熟，Haworth 没有能确定其结构。1937年，因糖类化学、维生素方面研究成就，与卡勒同获诺贝尔奖。 

1930 年，捷尔吉于回到匈牙利，他发现当地的一种辣椒含有大量的己糖醛酸。他最终成功地从辣椒中分离出 1 公斤纯的己糖醛酸，并再送一批给霍沃思 分析。霍沃思终于确定了维生素 C 的正确化学结构。圣捷尔吉和霍沃思最后将维生素 C 命名为“抗坏血酸”（ascorbic acid），意为防治坏血病的酸。圣捷尔吉获得了 1937 年的诺贝尔生理学或医学奖。

这里面有个插曲，1932年美国匹兹堡的化学家Charles King从圣捷尔杰的学生那里知道他鉴定“抗坏血酸”就是维他命C，就抢先在Nature杂志上发表这个结果，但1937年的诺贝尔医学奖还是颁给圣捷尔杰，因为他对维生素 C 和人体内氧化反应的研究。而霍沃思则因为确定了维他命C的正确化学构造，并用不同的方法制造出维他命C，而获得了1937年的诺贝尔化学奖。

1933年，瑞士化学奖雷池斯坦（Tadeus Reichstein，1897-1996）发明了维生素C的工业生产法。此法是先将葡萄糖还原成为山梨醇，经过细菌发酵成为山梨糖，山梨糖加丙酮制成二丙酮山梨糖，然后再用氯及氢氧化钠氧化成为二丙酮古龙酸（DAKS）。DAKS溶解在混合的有机溶液中，经过酸的催化剂重组成为维生素C。1934年，该方法的专利权被罗氏公司购得。同年，瑞士实现了维生素C的工业化生产，此法为后来工业生产维生素C的主要方法。

四、佝偻病的古今辨析（未完待续）