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[转载]与饶毅教授商榷8:真正的里程碑是“哈尔滨方案”而不是“砒霜治白血病”

已有 698 次阅读 2022-1-17 09:23 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

资料来源:余向东,棒棒医生 2022-01-16 19:46

2008年,美国第50届血液学会(ASH)庆典评选了自1960年以来50年中血液病学的大事记,共有11件“大事”入选。其中,来自中国的两项成果榜上有名:一项是1986年王振义的全反式维甲酸治疗APL开创了诱导分化新纪元,另一个是1995年哈尔滨学者ATO治疗APL创立了肿瘤凋亡治疗学

诱导分化有别于以往细胞毒作用的化疗,它不是杀灭癌细胞,而是诱导癌细胞向正常细胞的转化。

而诱导凋亡则是对那些不能转化的癌细胞,诱导其启动自杀程序,也不会伤及无辜(正常细胞)。

无论诱导分化还是诱导凋亡,比单纯的杀灭癌细胞在境界上都要高一个层次。

两项成果都开辟了肿瘤治疗的新天地,都具有开创的意义,完全可以说是两个里程碑。

第一个里程碑主要是王振义的功劳,没有疑问。

而第二个里程碑ASH无法确定首功,只是笼统归于“中国哈尔滨学者”。

谁能代表哈尔滨学者?争讼极为惨烈,最后是张亭栋胜出,他几乎一人赢得了所有的荣誉。

研究者中,饶毅教授是力挺张亭栋的代表之一。

但是,历史并不是胜王败寇的简单游戏,这件公案还远没有到盖棺论定的时候。

作为普通血液科医生和医学史爱好者,我对这件公案也进行了数年的追踪研究,与饶毅们的“公论”颇不一致,写了系列文章,单与饶毅教授就“商榷”了7个回合。可惜(惭愧)的是,没有得到任何(无论饶毅教授还是医史学家)回应。

这是第八回合的商榷。

饶毅教授把中国哈尔滨学者的里程碑式贡献称之为发明“砒霜治白血病疗法”或“三氧化二砷治白血病疗法”或“三氧化二砷治APL疗法”,窃以为,这些说法尚未能深刻理解该项里程碑贡献的真正实质。以下一一分析之。

1、发明“砒霜治白血病”的说法从来就不成立

因为无论癌灵一号还是三氧化二砷,都不等于砒霜;正如青蒿素不等于青蒿或黄花蒿一样。人类从来就没有用砒霜治疗过白血病。

2、发明“三氧化二砷治白血病”轮不到中国哈尔滨学者们

1865年德国医生LissauerValentinerFowler氏液(亚砷酸钾溶液)治白血病开始,到20世纪初,砷剂治疗白血病就已经成为标准疗法,被写进现代医学之父威廉.奥斯勒的经典教科书中。晚了一百年,怎么好意思说是发明呢?

1931年,美国康奈尔医学院的ForknerScott医生重启砷剂治疗白血病的研究,论文发表在JAMA上。他们对不同的砷剂剂量、给药途径等对临床和各项细胞学指标的影响进行了严格的临床试验研究(如图是结果)。该项研究比1973年张亭栋等的研究要严谨得多,科学得多,甚至结论也完美得多。

3、发明“三氧化二砷治疗APL”的说法过于简单,没有触及真正本质

哈医一院大约从1971-1972年开始用癌灵一号(可视为三氧化二砷)治疗所有类型的白血病,直到1990年的过程中虽然发现个别病例(如检验科金镇敬医师首治,中医科续治的董某芝病例)系APL,效果特别好,但在总体上并没有发现对APL的特殊疗效,也没有真正开始单用三氧化二砷治疗APL及其他白血病。依据是1990年李元善、张亭栋的《AOAP方案治疗急性非淋巴细胞白血病110例临床观察》,证明中医科自1986年以来的110例急非淋,均用的是癌灵一号7加上化疗的AOAP方案,结果显示其对慢粒急变、M6的效果最好,对M3(即APLM5M1等疗效次之(如图)。足以证明其对M3既不是疗效最好,起效的也不仅是砷剂

 

因此,从公开发表的文章看,哈医一院学者们(中医科为主)直到1990年并没有真正发现三氧化二砷对APL的卓越疗效。我说的真正发现是指有用数据证明的事实。他们的论文(比如张亭栋等1990年论文)中虽然也明确说过癌灵一号对APL效果最好,但他们的数据并不支持这个说法,无法令血液病专业同行们信服认可,在医学史上也站不住脚。

同时,直到1990年,事实上张亭栋们也没有开始大规模或针对性(对APL)单用三氧化二砷(或癌灵一号)来治疗APL。他们用的最多的是砷剂+化疗+中药辨证,因此,即便过程中出现少数APL长期存活的案例,也不足以说明是三氧化二砷的作用。

仅仅用三氧化二砷治疗APL,并不能得到特殊的疗效。三氧化二砷加上化疗,也不能得到特殊的疗效。

那么,APL的特殊疗效究竟来自什么呢?

答案是,来自哈尔滨方案

震惊世界,开辟了肿瘤凋亡治疗学的正是这个独特的哈尔滨方案

这一方案在1995年后被全世界的血液学专家重复验证,直到今天仍然是APL治疗的金标准之一,它和王振义的全反式维甲酸方案一起,使APL从死亡率最高的白血病扭转成为基本可以治愈的白血病,拯救了百万人的生命。

这一方案简单说,就是三氧化二砷大剂量28天方案ATO平均10mg/天(0.16mg/kg/d),连续用平均28天,直到达到完全缓解(CR

如前所述,这个方案之前的砷剂治疗白血病(包括APL)有漫长的百年探索历史,但没有人发现大剂量28的方案,因此,也就没有发现针对APL的卓越而稳定的疗效。

在被饶毅称为里程碑的张亭栋1979年的论文(该论文已于1978年以中医科和检验科集体署名发表)中,ATO(癌灵一号)的用法是小剂量2-8mg/天,时间长达100天以上。这样的用法只是初期的探索,还没有发现真正的“金子”。这样的疗法也不可能对APL有卓越的疗效。

是谁最早发现ATO大剂量28的疗法呢?

肯定不是张亭栋。因为他1979年的两篇文章中最得意的病例董某芝,是用的小剂量4mg/d142天才达到完全缓解。他1990年的文章中,剂量是够了,20mg/d,疗程却远为不够,只有7天,况且还夹杂着化疗。因此,张亭栋最多只是早期探索的众多医生之一,不是关键发明人。

究竟是谁已经很难考证确切。除非有官方组织,对哈医一院自1973-1990年的所有原始白血病病例进行详细调查。这种调查困难的不仅是人力和经费,还有一些病例可能丢失了,更大的阻碍可能是别的方面,你懂的。

但有限的证据似乎表明,有两个人的贡献最大。

一个是胡晓晨1983年,胡晓晨在黑龙江省中医急症学术会议上发表过一个单用癌灵一号(没有化疗和中药辨证)治疗急粒完全缓解四例的案例报告。4例急粒中有3例是APL,样本虽小,有特别意义。其中一例M3用药32后获得CR,另一例M229获得CR,这个似乎可以算是28方案的滥觞(1.0版本)。(详见《商榷六》)

1995年,张亭栋作为癌灵注射液唯一发明人成功申报专利,应用(剽窃)的临床资料就是胡晓晨1995年在第四届中西医结合血液病学术年会(北京)发表的《713注射液治疗急性早幼粒细胞白血病110例临床观察》,该文中已经是标准的10mg28天方案。由于是会议论文摘要,这110例的具体时间不清楚。从该中医科保留的专利申报证明材料(如图)看,大致是19901-19937月的病例。可见胡晓晨为代表的中医科1990年后ATO(癌灵一号)大剂量28天方案已基本成型,并且已经较大规模单用于APL了。

 

 

另一个是孙鸿德1991年他为一作的癌灵一号结合中医辨证施治急性早幼粒细胞白血病长期存活16例报告总结了自1974-1985年间用癌灵一号+中药辨证治疗APL32例,这是真正用数据证明癌灵一号对APL有显著疗效的第一篇公开发表的论文,该文提及的癌灵一号用法已经是标准的28天方案。这显然不是真实情况,因为从中医科发表的1974-1985年的其他系列论文来看,均不是28天方案。但从另一个角度说明,在1991年,中医科似乎已经明确了有效的癌灵一号对APL28天方案,所以,他们才有意把这一方案提前到1974年去。

但无论孙鸿德还是胡晓晨,如果仅仅是他们,哈尔滨方案还不算画上了完美句号。

完美句号我认为是张鹏画上的,也就是说,哈尔滨方案到张鹏这里才最后成型。

这需要比较张鹏和胡晓晨在1996年的论文,看看二者有什么区别。

胡晓晨等1996年发表的《713注射液治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究》,报告了1995年全年收治的46APL,用713注射液10mg/d28天一个疗程,CR78.26%,总有效率84.78%。该文中明确指出713是中药制剂,包含有轻粉。哈医大张学院士已经检测证明,1991年后的713注射液实际已经不含轻粉,但胡晓晨们似乎并不知道,或者有意隐瞒。关键是,该文的CR率尚比不上全反式维甲酸(85%)。如果仅仅是这种程度,显然不是句号。

张鹏等1996年发表的《三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病》,报告了19921月至19953月收治的72APLCR73.3%,总有效率90%。疗效和胡晓晨文差不多。该文已经完全去除了轻粉以及中药制剂的含义。更重要的是,它把初治和复发难治进行了分组比较,证明对全反式维甲酸(ATRA)复发的难治病例也有52.38%CR率,指出ATOATRA之间无交叉耐药,这为以后ATOATRA联合形成双诱导方案(亦可视为哈尔滨与上海联合的中国方案)提供了最初的证据。同时,张鹏团队还通过骨髓细胞学和细胞培养等进行了机制的研究,明确指出ATO治疗APL的机制是诱导缓解和诱导凋亡,这也是第一次(之前的哈医一院检验科虽然进行过细胞学和电镜的观察研究,并没有得出最后的结论)。

同一时间的这两篇论文张鹏显然更胜一筹,没有他(及其团队)的论文,哈尔滨方案是不完善的。但张鹏论文中的ATO28天方案应该来自更早期的中医科实践,不是他首创的。

只有当我们把目光从砒霜治白血病(及其他衍生说法)转移到哈尔滨方案,我们才能真正理解中国哈尔滨学者们做出的这一里程碑式的伟大贡献。

最后,例行总结一下:

1、韩太云药师发明癌灵注射液相当于制造了一颗种子,没有这颗种子,就没有后来的一切。(Fowler氏液是洋种子,“水土不服”。)

2、中医科(为主)用这颗种子进行了漫长的开荒播种,大部分时间大片土地上被杂草所淹没,只有零星的禾苗长成。由于胡晓晨、孙鸿德等的努力,20年后,他们把零星的收获扩大成片,形成了引人注目的良种良田。

3、血液科张鹏团队进一步(用世界通用语言)对良种去芜存菁,优化改造,最后得到大丰收,打开肿瘤凋亡治疗学的大门。

这就是哈尔滨方案的大致过程。



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